利奈唑胺晶型B及其制备方法和用途技术

技术编号:14565533 阅读:148 留言:0更新日期:2017-02-05 22:56
本发明专利技术提供一种利奈唑胺晶型B,该晶型的粉末X-射线衍射图中,衍射角度2θ(±0.2°)在9.43,11.29,13.27,14.13,15.55,16.69,19.04,21.92和22.35处有特征吸收峰,且该晶型具有粒径小、溶出度好等优点,本发明专利技术还提供了该晶型的制备方法以及含有治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗各种细菌造成的皮肤感染中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
,具体涉及一种利奈唑胺晶型B及其制备方法,以及含有治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗各种细菌造成的皮肤感染中的应用。
技术介绍
利奈唑胺(Linezolid),化学名:(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺,是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VER)感染,其分子式为C16H20FN3O4,具有下式(I)的结构:美国专利NO.5688792、欧洲专利NO.717738、以色列专利NO.110802、加拿大专利NO.2168560、国际专利WO95/07171和中国专利CN101128442、CN101220001、CN101774978、文献J.Med.Chem.39(3)673-679,1996;TetrahedronLett.,40(26)4855,1999;中国医药工业杂志,2010(41)1,6,1-62,公开了利奈唑胺及其制备方法。利奈唑胺有多种晶型,通常认为有五种晶型。文献(J.Med.Chem.39(3)673-679,1996)公开了利奈唑胺晶型I,其熔点为181.5-182.5℃,红外光谱吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm-1。其制备过程如下:利奈唑胺粗品用硅胶柱(5.5cm*34cm)纯化,然后用3-10%的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脱,得到比较纯的产品,然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶,收率68.8%。此工艺使用柱层析纯化,工艺过程复杂,收率低,溶剂使用量大,混合溶剂不易回收且无法直接重复使用。专利US6444813和US6559305所描述的是利奈唑胺晶型II,红外光谱吸收在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758cm-1。粉末X-射线2θ值在7.10,9.54,13.88,14.23,16.18,16.79,17.69,19.41,19.69,19.93,21.61,22.39,22.84,23.52,24.16,25.28,26.66,27.01和27.77处有特征峰。此工艺使用大量有机溶剂加热溶解利奈唑胺粗品,通过敞口蒸发部分溶剂诱导析晶,获得利奈唑胺晶型II。该工艺操作复杂,对设备要求较高,且在实际生产中,这种敞蒸发溶剂的方法能耗大,危险性高,容易造成环境污染,对人员危害性较大。WO2005/035530所描述的是利奈唑胺晶型III,粉末X-射线2θ值在7.6,9.6,13.6,14.9,18.2,18.9,21.2,22.3,25.6,26.9,27.9和29.9处有特征峰。红外光谱吸收在3338、1741、1662、1544、1517、1471、1452、1425、1400、1381、1334、1273、1255、1228、1213、1197、1176、1116、1082、1051、937、923、904、869、825和756cm-1。此工艺使用高沸点溶剂高温溶解利奈唑胺粗品,冷却析晶获得利奈唑胺晶型III。该工艺使用了各种高沸点溶剂,容易导致成品残留溶剂超标,影响药品使用的安全性。CN102260222B所描述的是利奈唑胺晶型V,粉末X-射线2θ值在7.36,9.28,13.44,14.62,16.76,17.94,18.43,18.67,19.77,20.68,20.92,22.14,25.40,26.80,27.67,28.34,29.68,33.63和34.10度处有特征峰。此工艺使用甲苯/二甲苯高温溶解利奈唑胺粗品,冷却析晶获得利奈唑胺晶型V,因为甲苯/二甲苯沸点较高,无法解决成品中残留溶剂超标的问题,且甲苯/二甲苯本身毒性较高,容易对环境造成污染。CN102850289B所描述的是利奈唑胺晶型VI,粉末X-射线2θ值在11.25,16.27,16.70,18.95,19.69,22.73,25.09,25.31,26.22,26.55,27.54和29.60处有特征峰。此工艺通过加入盐酸使利奈唑胺溶清,低温下加入碱使利奈唑胺析晶得到晶型VI,该工艺使用了大量盐酸,容易污染水体,不利于车间操作。上述文献报道的利奈唑胺晶型不仅制备工艺复杂、安全性低,而且获得的晶型粒径大且分布不均匀。众所周知,利奈唑胺在水中的溶解度较小,仅为微溶,为了提高利奈唑胺的溶解度,常常需要采用粉碎过筛的方法,以获得粒径更小的颗粒,但是在粉碎过程中易产生大量的粉尘,不仅严重影响操作人员的人身安全,而且会造成物料的浪费。且在制剂生产过程中,若活性物质的粒径大且分布不均匀,则容易出现活性物质与辅料难混匀的现象。因此,开发一种稳定性好且粒径小、分布均匀、溶出效果好的利奈唑胺晶型是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述现有技术存在的缺陷,提供一种利奈唑胺的新晶型,将其命名为晶型B,该晶型B具有稳定性好、粒径小、溶出效果好等优点,可保证药物生物利用度。本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现:利奈唑胺晶型B,使用Cu-Ka辐射,其粉末X-射线衍射光谱的2θ角(±0.2°)在9.43,11.29,13.27,15.55,16.69,19.04,21.92和22.35处有特征峰。优选地,所述利奈唑胺晶型B,使用Cu-Ka辐射,其粉末X-射线衍射光谱的2θ角(±0.2°)在9.43,11.29,13.27,14.13,15.55,16.69,17.26,19.04,19.86,20.32,21.92,22.35,23.97和25.16处有特征峰。优选地,所述利奈唑胺晶型B,其粉末X-射线衍射光谱图以2θ角(°)、晶面间距D以及相对强度I(%)的晶型表达,如表1所示:优选地,所述利奈唑胺晶型B,其粉末X-射线衍射光谱图基本如图1。本专利技术人惊奇地发现利奈唑胺晶型B,在形态和粒径上均有很大的改善,不仅颗粒细小且分布均匀,大大提高了药物溶解度和溶出速率。在片剂开发过程中,本专利技术的利奈唑胺晶型B可压缩性强,几乎无裂本文档来自技高网
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<a href="http://www.xjishu.com/zhuanli/27/CN105503764.html" title="利奈唑胺晶型B及其制备方法和用途原文来自X技术">利奈唑胺晶型B及其制备方法和用途</a>

【技术保护点】
利奈唑胺晶型B,其特征在于,其比表面积≤3m2/g,优选比表面积≤2m2/g。

【技术特征摘要】
1.利奈唑胺晶型B,其特征在于,其比表面积≤3m2/g,优选比表面积≤2m2/g。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型B,其特征在于,其粉末X-射线衍射光谱的2θ角(±0.2°)在9.43,11.29,13.27,15.55,16.69,19.04,21.92和22.35处有特征峰;优选其粉末X-射线衍射图谱2θ角(±0.2°)在9.43,11.29,13.27,14.13,15.55,16.69,17.26,19.04,19.86,20.32,21.92,22.35,23.97和25.16处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型B,其特征在于,其粒径为D(0.9)≤20μm,D(0.5)≤10μm和D(0.1)≤4μm;优选,其粒径为D(0.9)≤16μm,D(0.5)≤5μm和D(0.1)≤2μm。
4.权利要求1-3任意一项所述利奈唑胺晶型B的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将利奈唑胺盐酸盐置于水中,加热至固体溶解,用碱调节溶液pH>7...

【专利技术属性】
技术研发人员:杨勇盛志辉周炳城乔智涛陈安丰
申请(专利权)人:江苏豪森药业集团有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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