新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法技术

本发明专利技术提供一种芳烷基胺化合物的新晶型。具体而言，4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的新晶型具有优异的稳定性，因此，作为原料药有用。另外，本发明专利技术提供一种工业上有利的芳烷基胺化合物的制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法，所述结晶性芳烷基胺化合物对钙敏感受体(CaSR)具有激活作用，作为药物、特别是甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗药有用。
技术介绍
同一化合物中可以得到两种以上晶型的现象被称为同质多晶现象(polymorphism)，各个晶型彼此间称为多晶型。如果晶型不同，则有时密度、熔点、溶解度、稳定性等物理化学性质不同。因此，对可能成为药品的化合物的同质多晶现象进行研究、获得物理化学性质优异的单晶是有用的。但是，发现单晶、以及发现供给单晶的方法并不容易，另外，如果不对所发现的单晶的性质进行评价，则无法了解可能成为药品的化合物的结晶是否具备作为药品所期望的物理化学性质，因此需要进行深入研究。另一方面，专利文献1中，作为对甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗有用的芳烷基胺化合物，例如记载了下式表示的4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(以下，也称为化合物(A))的二盐酸盐。但是，专利文献1中，对于化合物(A)的二盐酸盐(化合物(A’))的固体状态、物理化学性质及同质多晶现象没有任何记载，也没有任何启示。另外，专利文献1中记载了化合物(A)的二盐酸盐(化合物(A’))可以如下所示地制造。此外，专利文献1中记载了化合物(B)可以如下所示地制造。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开WO2005/115975
技术实现思路
<br>本专利技术提供一种能用于甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗的新型结晶性芳烷基胺化合物及该化合物的工业上有利的制造方法。本专利技术的专利技术人们为解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现，专利文献1中记载的化合物(A)的二盐酸盐以非晶态的形式生成，必须对稳定性进行研究。于是，针对化合物(A)及其各种盐的形态的物性和稳定性进行了各种研究，结果发现，作为原料药的形态，优选为游离体的化合物(A)。并且，获知化合物(A)存在两种晶型。本专利技术人发现这两种结晶的保存稳定性良好，其中，A型结晶是热力学上最稳定的结晶。另一方面，专利文献1中记载的化合物(E)以非对映异构体混合物的形式生成，即使进行柱色谱纯化也无法容易地将各异构体分离。因此，为了制造化合物(B)，必须先将化合物(E)暂时转化为化合物(F)及化合物(F’)，然后实行复杂的柱色谱纯化，分离非对映异构体。如上所述，专利文献1记载的制造方法由于工序数多、需要柱色谱纯化等，不利于以工业规模进行制造。于是，针对工业上有利的制造方法进行了各种研究，结果发现，由于通过以下(1)～(3)使得立体选择性良好、及/或杂质少，因此，能够以良好的收率制造目标化合物(B)，从而完成了本专利技术：(1)使用光学活性的化合物(D)；(2)作为化合物(D)的羟基的保护基，使用2－硝基苯磺酰基而非三氟甲磺酰基、甲磺酰基等；(3)作为用于反应的碱，使用特定的碱。即，本专利技术的主要内容如下。1.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的结晶。2.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在17.3°±0.2°及22.6°±0.2°处出现峰。3.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、17.3°±0.2°、22.6°±0.2°及24.5°±0.2°处出现峰。4.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在12.7°±0.2°、14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.5°±0.2°、22.6°±0.2°、24.5°±0.2°及28.1°±0.2°处出现峰。5.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，其粉末X射线衍射光谱具有图1表示的图谱。6.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，其利用差示扫描量热法测定的熔点为174～177℃。7.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在15.9°±0.2°及21.4°±0.2°处出现峰。8.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在15.9°±0.2°、19.7°±0.2°、21.4°±0.2°、23.8°±0.2°及24.3°±0.2°处出现峰。9.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在12.6°±0.2°、14.4°±0.2°、15.9°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、19.7°±0.2°、21.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.3°±0.2°及28.0°±0.2°处出现峰。10.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，其粉末X射线衍射光谱具有图3表示的图谱。11.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，其利用差示扫描量热法测定的熔点为164～167℃。12.一种药物，其含有上述1～11中任一项所述的结晶。13.一种药物组合物，其含有上述1～11中任一项所述的结晶及药理学上允许的载体。14.一种CaSR激动剂，其含有上述1～11中任一项所述的结晶。15.一种甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗药，其含有上述1～11中任一项所述的结晶。16.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶的制造方法，其特征在于，将4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸在适当的溶剂中、在碱的存在下于50～70℃添加酸，进行结晶化。17.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶的制造方法，其特征在于，将4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸在适当的溶剂中、在碱的存在下于20～40℃添加酸，快速地进行结晶化。18.一种4－(3S－(1R－(1－萘基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的结晶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.05 JP PCT/JP2013/0739541.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的结晶。
2.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X
射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在17.3°±0.2°及22.6°±0.2°处出现峰。
3.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X
射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、17.3°±0.2°、
22.6°±0.2°及24.5°±0.2°处出现峰。
4.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X
射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在12.7°±0.2°、14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、
17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.5°±0.2°、22.6°±0.2°、24.5°±0.2°及
28.1°±0.2°处出现峰。
5.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，其粉末X
射线衍射光谱具有图1表示的图谱。
6.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，其利用差
示扫描量热法测定的熔点为174～177℃。
7.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X
射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在15.9°±0.2°及21.4°±0.2°处出现峰。
8.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X
射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在15.9°±0.2°、19.7°±0.2°、21.4°±0.2°、
23.8°±0.2°及24.3°±0.2°处出现峰。
9.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X
射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在12.6°±0.2°、14.4°±0.2°、15.9°±0.2°、
18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、19.7°±0.2°、21.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.3°±0.2°及
28.0°±0.2°处出现峰。
10.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，其粉末X
射线衍射光谱具有图3表示的图谱。
11.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，其利用
差示扫描量热法测定的熔点为164～167℃。
12.一种药物，其含有权利要求1～11中任一项所述的结晶。
13.一种药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫崎洋，驹坂太嘉雄，鹤本穰治，植村威士，森田悠司，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP