本发明专利技术的目的是提供一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于包括以下几个步骤：(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备，即苯乙胺与醋酐进行酰基化反应；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备，即乙酰苯乙胺酰化物与氯磺酸进行氯磺化反应；(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备，即乙酰氨基苯磺酰氯与氨水进行反应；本发明专利技术的有益效果：通过改变各反应物的配比及反应条件，提高格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率，进而提高格列本脲的收率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物中间体的合成工艺，具体涉及一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺。
技术介绍
格列本脲，化学名称为：N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，属于第二代磺酰脲类口服降糖药，主要适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Ⅱ型糖尿病，病人胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。格列本脲通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少，口服吸收快，蛋白结合率高达95％，口服后2～5小时血药浓度达峰值，持续作用24小时。作为临床应用较早代表药物，格列本脲已被列入国家基本药物。格列本脲的制备工艺复杂，需要进行多步反应合成。4-乙酰乙氨基苯磺酰胺是合成格列苯脲的重要中间体，提高该步反应的收率及中间纯度对格列本脲的合成有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺。本专利技术的技术方案为一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于包括以下几个步骤：(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备向反应罐中加入一定量的醋酐，加热至100～110℃，滴加一定量的苯乙胺，2h滴加完毕，于100～110℃保温3h，保温结束后，将反应产物于110～120℃蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品，该步骤中苯乙胺与醋酐进行酰基化反应；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备向反应罐中加入一定量的氯磺酸和乙酰苯乙胺酰化物粗品，升温至25～30℃保温3h，继续升温至45～50℃保温3h，然后降温至5℃以下保温1h，甩滤得到磺酰氯湿品。该步骤中，乙酰苯乙胺酰化物与氯磺酸进行氯磺化反应；(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备向反应罐中加入一定量的氨水，降温至0～10℃，加入一定量的磺酰氯湿品，升温至20～25℃保温2h，继续升温至35～40℃保温2h，然后降温至20℃，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺。进一步，所述步骤(1)中，苯乙胺与醋酐的质量比为1：1.05～1.10，其中醋酐的用量不能过多，否则可能发生进一步取代反应。进一步，所述步骤(2)中，乙酰苯乙胺酰化物与氯磺酸的质量比为1：4～5。进一步，所述步骤(3)中，氨水与磺酰氯湿品的质量比为1：1.2～1.4。进一步，所述步骤(3)中，所得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率为55～60％。本专利技术的有益效果在于：通过改变各反应物的配比及反应条件，提高格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的收率，进而提高格列本脲的收率。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做出简要说明。实施例一(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备向反应罐中加入醋酐26kg，加热至100～110℃，滴加苯乙胺28kg，2h滴加完毕，于105℃保温3h，保温结束后，将反应产物于110℃蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品42kg；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备向反应罐中加入氯磺酸183kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品42kg，升温至25℃保温3h，继续升温至45℃保温3h，然后降温至5℃以下保温1h，甩滤得到磺酰氯湿品75kg；(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备向反应罐中加入氨水100kg，降温至0～10℃，加入磺酰氯湿品75kg，升温至25℃保温2h，继续升温至35℃保温2h，然后降温至20℃，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺33kg，收率为58.95％。实施例二(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备向反应罐中加入醋酐26kg，加热至100～110℃，滴加苯乙胺28.5kg，2h滴加完毕，于110℃保温3h，保温结束后，将反应产物于110℃蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品42.5kg；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备向反应罐中加入氯磺酸205kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品42.5kg，升温至25℃保温3h，继续升温至50℃保温3h，然后降温至5℃以下保温1h，甩滤得到磺酰氯湿品76kg；(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备向反应罐中加入氨水95kg，降温至0～10℃，加入磺酰氯湿品76kg，升温至25℃保温2h，继续升温至35℃保温2h，然后降温至20℃，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺34kg，收率为59.64％。实施例三(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备向反应罐中加入醋酐26kg，加热至100～110℃，滴加苯乙胺27.5kg，2h滴加完毕，于105℃保温3h，保温结束后，将反应产物于110℃蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品41kg；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备向反应罐中加入氯磺酸185kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品41kg，升温至25℃保温3h，继续升温至45℃保温3h，然后降温至5℃以下保温1h，甩滤得到磺酰氯湿品73kg；(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备向反应罐中加入氨水105kg，降温至0～10℃，加入磺酰氯湿品73kg，升温至25℃保温2h，继续升温至35℃保温2h，然后降温至20℃，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺30kg，收率为55.56％。实施例四(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备向反应罐中加入醋酐26kg，加热至100～110℃，滴加苯乙胺28kg，2h滴加完毕，于100℃保温3h，保温结束后，将反应产物于110℃蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品41.5kg；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备向反应罐中加入氯磺酸170kg、乙酰苯乙胺酰化物粗品41.5kg，升温至25℃保温3h，继续升温至45℃保温3h，然后降温至5℃以下保温1h，甩滤得到磺酰氯湿品74kg；(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备向反应罐中加入氨水100kg，降温至0～10℃，加入磺酰氯湿品74kg，升温至25℃保温2h，继续升温至35℃保温2h，然后降温至20℃，甩滤，将粗品干燥后得到4-乙酰乙氨基苯磺酰胺32kg，收率为57.32％。以上对本专利技术的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本专利技术的较佳实施例，不能被认为用于限定本专利技术的实施范围。凡依本专利技术申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本专利技术的专利涵盖范围之内。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种格列本脲中间体4‑乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于包括以下几个步骤：(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备向反应罐中加入一定量的醋酐，加热至100～110℃，滴加一定量的苯乙胺，2h滴加完毕，于100～110℃保温3h，保温结束后，将反应产物于110～120℃蒸馏，得蒸馏粗品，将蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品；(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备向反应罐中加入一定量的氯磺酸和乙酰苯乙胺酰化物粗品，升温至25～30℃保温3h，继续升温至45～50℃保温3h，然后降温至5℃以下保温1h，甩滤得到磺酰氯湿品；(3)4‑乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备向反应罐中加入一定量的氨水，降温至0～10℃，加入一定量的磺酰氯湿品，升温至20～25℃保温2h，继续升温至35～40℃保温2h，然后降温至20℃，甩滤，将粗品干燥后得到4‑乙酰乙氨基苯磺酰胺。
【技术特征摘要】
1.一种格列本脲中间体4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的合成工艺，其特征在于包括以下几个
步骤：
(1)乙酰苯乙胺酰化物粗品的制备
向反应罐中加入一定量的醋酐，加热至100～110℃，滴加一定量的苯乙胺，2h滴加完
毕，于100～110℃保温3h，保温结束后，将反应产物于110～120℃蒸馏，得蒸馏粗品，将
蒸馏粗品干燥后得到乙酰苯乙胺酰化物粗品；
(2)乙酰氨基苯磺酰氯的制备
向反应罐中加入一定量的氯磺酸和乙酰苯乙胺酰化物粗品，升温至25～30℃保温3h，
继续升温至45～50℃保温3h，然后降温至5℃以下保温1h，甩滤得到磺酰氯湿品；
(3)4-乙酰乙氨基苯磺酰胺的制备
向反应罐中加入一定量的氨水，降温至0～10℃，加入一定量的磺酰氯湿品，升温至
20～25℃保温2h，继续升温至35～40℃保温2h，然后降温...
【专利技术属性】
技术研发人员：芮庆云，黄薇，赵君彦，魏晨曦，
申请(专利权)人：天津医药集团津康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
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