一种醋酸阿比特龙的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法。本发明专利技术所述方法中，通过对首先将中间产物阿比特龙粗品进行纯化精制，再由阿比特龙纯化品经乙酰化直接制备醋酸阿比特龙，从而可以直接制得类白色的、纯度相对较高、杂质较少的醋酸阿比特龙粗品，粗品醋酸阿比特龙进一步经简单结晶就能够制得高纯度、复合药用要求的醋酸阿比特龙，因此可以避免了传统方法中需要进行层析或者繁琐的无机盐-析出晶体的纯化步骤。因而，本发明专利技术方法具有操作和纯化处理步骤更为便捷，更适于工业化放大生产等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。
技术介绍
醋酸阿比特龙酯是一种雄性激素合成抑制剂，能够抑制CYP17的酶复合体的生成，从而减少体内雄激素产生，进而可以作为治疗晚期前列腺癌的药物，其结构如下式1所示：2011年4月28日，美国食品药品管理局(FDA)批准了醋酸阿比特龙酯(商品名：Zytiga)作为治疗晚期前列腺癌的药物的应用，将其与泼尼松联用后，可以用于治疗接受过紫杉醇化疗的方案但并无疗效的转移性前列腺癌患者。同时，Zytiga和强的松联合用药的结果显示，与对照剂相比，病人的死亡率降低了35％。目前Zytiga并未在中国上市，但是随着我国前列腺癌发病率逐年上升，防治前列腺癌的工作已刻不容缓，加之目前治疗药物相对较少，因此，高收率、低成本的工业化生产醋酸阿比特龙具有十分重要的意义。到目前为止，所报道过的醋酸阿比特龙的合成路线包括以下几种：最先报道的合成方法是由英国技术集团国际有限公司(BritishTechnologyGroupLimited)的专利WO93/20097，该方法通过醋酸去氢表雄酮首先制备成三氟甲磺酸酯，然后再与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制得目标产物I，其合成路线如下：该路线主要的缺陷是副产物较多，起始原料一直存在反应的体系中，直至最终通过柱色谱分离将其除去。随后该公司对上述方法进行了进一步的改进，并于CN101044155A中公开了一种重结晶法纯化醋酸阿比特龙的方法，具体为：将醋酸阿比特龙粗品中加入甲磺酸以形成有机盐，并将有机盐沉淀从反应液中分离出来。然而，这种方法经重结晶后测量，醋酸阿比特龙的收率仅为63％，纯度也仅有87.7％。同时，该方法也仅适合10g规模的工艺，无法达到工业放大生产的规模。专利WO95/09178报道了以3β-羟基去氢表雄酮为原料，并与水合肼反应形成腙，然后制备碘代物，再与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应得到阿比特龙。然而，这一方法中的偶联反应需反应4天，时间较长；同时，在最后一步酯化反应后，也是通过柱色谱分离得到醋酸阿比特龙，不适合大规模生产，其具体合成路线如下所示：基于上述两类主导反应路线，众多研发机构也进一步优化了相关的制备工艺，并通过例如采用C-C偶联等方法，获得新型的制备路线。例如，专利CN102627681中，将3-卤代吡啶在-80～-60℃的氮气保护下，利用丁基锂制备有机锂试剂，再加入卤化锌，从而得到3-吡啶卤化锌；然后，将所制得的3-吡啶卤化锌与17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯反应，得到阿比特龙粗品。该方法由于使用丁基锂试剂，因而需要超低温环境和/或无水无氧设备，对操作人员要求较高，不利于工业化放大生产，其制备路线如下：同时，CN102838649也研究了铜粉催化17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯和卤代吡啶通过偶联反应制备醋酸阿比特龙的方法。然而，该方法需要进行较高温度(200℃以上)，且无溶剂参与的Ullmann偶联反应；同时，这种偶联反应反应仅尚处于实验室小试规模，在高温下进行反应的产业化难度也较大，其具体的反应路线如下：除此之外，CN102898495以及CN103059091则探索了一种首先将3β-羟基去氢表雄酮羟基保护后，再利用吡啶格氏试剂与3-保护基去氢表雄酮亲核加成反应，最后脱水反应、酰化反应生成目标产物的制备方法，但其反应操作步骤较多，具体反应路线如下：同样的，CN103242410中公开了一种新的C-C偶联的制备方法，通过活化3-卤代吡啶得到3-吡啶硼酸频哪酯直接与17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯在钯催化下制备阿比特龙，其反应路线如下：综上所述，虽然目前报道了多种醋酸阿比特龙的制备方法，但是这些公开的文献中涉及的纯化方法都很笼统；同时，现有技术中所公开的各种制备方法中，很少提及具体终产物醋酸阿比特龙重结晶的纯化工艺，也未对产品精制方法以及产品质量与纯度作进一步的描述。仅有的数篇醋酸阿比特龙精制方法的文献中，例如：专利CN102030798采用三氟甲磺酸、CN102731605采用磷酸和CN103059090采用草酸，都是利用有机酸或无机酸与醋酸阿比特龙成盐、过滤、所得有机盐需重结晶、碱化游离、继续重结晶，才得到终产物，其反应路线及纯化机理如下所示：而且，由如上所述反应路线及纯化机理可知，现有技术中醋酸阿比特龙的精制工艺步骤较长，这也大大降低了产品的收率，满足不了产品制备的环保性和经济性。根据大多文献工艺描述得到的醋酸阿比特龙粗品均为黑色或者褐色油状物，仅通过盐析或者柱色谱分离纯化，操作方式相对繁琐且制造成本较高，不适合工业化生产。而采用常规精制方法，则产品质量特别是杂质很难控制在理想限度之内，因而最终产品质量也得不到保证，对制剂的研究和生产带来威胁。因此有必要寻求一种适用于工业化放大制备醋酸阿比特龙，并能够通过简单操作对其进行纯化，进而得到具有高纯度醋酸阿比特龙的方法。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种醋酸阿比特龙的制备方法，本专利技术方法中无需经过繁琐的层析纯化或者额外加入无机盐沉淀析出晶体，因而可以解决现有技术中操作繁琐，且无法实现大规模生产的技术问题。本专利技术方法具有产品纯度高、制备和纯化操作简便、适于工业化放大生产等优点。本专利技术的第二目的在于提供一种高纯度的醋酸阿比特龙，本发明所提供的高纯度醋酸阿比特龙是由本专利技术所述方法制备得到的，具有纯度高，单杂质含量低，且能够直接用于药用等优点。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：一种高纯度醋酸阿比特龙的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将粗品阿比特龙溶解并吸附脱色后，进行析晶，得到纯化阿比特龙，将纯化阿比特龙与醋酸酐反应，得到粗品醋酸阿比特龙；将粗品醋酸阿比特龙溶解并析出晶体，得到纯化醋酸阿比特龙。本专利技术中，通过对中间产物阿比特龙进行纯化精制，再由阿比特龙纯化品经乙酰化直接制备醋酸阿比特龙，可以直接制得类白色的、纯度相对较高且杂质较少的醋酸阿比特龙粗品，粗品经简单结晶就能够制得高纯度并复合药用要求的醋酸阿比特龙。本专利技术方法操作简便，同时还避免了传统方法中需要进行层析或者繁琐的无机盐-析出晶体的纯化步骤。因而，本专利技术方法的操作和纯化处理步骤更为便捷，更适于工业化放大生产。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将粗品阿比特龙溶解并吸附脱色后，进行析晶，得到纯化阿比特龙，将纯化阿比特龙与醋酸酐反应，得到粗品醋酸阿比特龙；将粗品醋酸阿比特龙溶解并析出晶体，得到纯化醋酸阿比特龙。

【技术特征摘要】
1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步
骤：
将粗品阿比特龙溶解并吸附脱色后，进行析晶，得到纯化阿比特龙，
将纯化阿比特龙与醋酸酐反应，得到粗品醋酸阿比特龙；将粗品醋酸阿比
特龙溶解并析出晶体，得到纯化醋酸阿比特龙。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包
括如下步骤：
1)阿比特龙粗品纯化：向阿比特龙粗品中加入醇类溶剂，并加热溶
解，得到溶液；向溶液内加入活性炭并搅拌回流后过滤，向所得滤液中加
入水，得到混合体系；在搅拌条件下析出晶体，将析出晶体过滤后干燥，
即得到纯化阿比特龙；
2)醋酸阿比特龙制备：将步骤1)中所制得纯化阿比特龙在吡啶条件
下与醋酸酐反应后，将反应液倒入水中，析出晶体，过滤后即得粗产品醋
酸阿比特龙；
3)醋酸阿比特龙纯化：将步骤2)中粗产品醋酸阿比特龙加入溶剂中
加热溶解，并加入活性炭回流后过滤，向所得滤液中加入不良溶剂，并在
搅拌条件下析出晶体，将晶体过滤干燥后，得高纯度醋酸阿比特龙。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述醇类
溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中一种或几种的混合物。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：扈田进，田宗勇，何秋，范庆玉，俞波，秦雄剑，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32