使用基于血液的样本的质谱的肺癌患者的治疗选择制造技术

用于预测与化学疗法相比、非小细胞肺部患者是否更可能获益于EGFR-I的测试使用对从患者所得到的基于血液的样本的质谱进行操作的计算机实现分类器。分类器利用训练集合，其包括来自作为被预测对EGFRI-I具有总生存有益效果的一类患者的成员的其它癌症患者、例如在美国专利7736905所述的测试下测试VS良好的那些患者的基于血液的样本的质谱数据。这个类标记编组进一步细分为两个子集，即，在癌症的治疗中的EGFR-I的投药之后呈现疾病的早期(类标签“早期”)和后期(类标签“后期”)进展的那些患者。

Treatment options for patients with lung cancer using mass spectrometry based on blood samples

For prediction and chemical therapy, compared with non small cell lung cancer is more likely to benefit from the use of EGFR-I test operation based on the mass spectrometry of blood samples obtained from patients with computer system. The classifier training set, including from other cancer patients, as predicted by the members of a group of patients who have a beneficial effect on the overall survival of the EGFRI-I such as in the United States Patent 7736905 the test to test the VS good those mass spectrometry data based on a sample of patients with blood. This kind of tag grouping is further subdivided into two sub sets, namely, after the early in the treatment of cancer in the EGFR-I administration showed disease (class label \early\) and later (label \late\) patients who progress.

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119来要求2014年4月4日提交的美国临时申请序号61/975267的优先权，通过引用将其结合到本文中。
本专利技术涉及生物标志发现和个性化医疗的领域，以及更具体来说，涉及一种用于在治疗之前预测与化学疗法相比、非小细胞肺癌(NSCLC)患者是否可能从上表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-I)、例如厄洛替尼或吉非替尼得到更多有益效果的方法。
技术介绍
非小细胞肺癌是美国的男性和女性死于癌症的主要原因。存在至少四(4)种不同类型的NSCLC，包括腺癌、鳞状细胞、大细胞和支气管肺泡癌（bronchoaldeolarcarcinoma）。肺部的鳞状细胞(表皮状)癌是与吸烟最频繁相关的显微类型的癌症。肺部的腺癌占美国的所有肺部病例的50%以上。这种癌症在女性中更常见，并且仍然是在非吸烟者中看到的最频繁类型。大细胞癌、特别是具有神经内分泌特征的癌通常与肿瘤向大脑的扩散关联。当NSCLC进入血流时，它能够扩散到不同部位，例如肝、骨、大脑和肺部的其它位置。NSCLC的治疗多年来一直较差。化学疗法、即晚期癌症的主要治疗只是轻微有效的，除了局部癌症之外。虽然外科手术是NSCLC的最可能治疗选项，但是根据癌症阶段，它不是始终可能的。用于研制治疗NSCLC患者的抗癌药物的最近方式集中于降低或消除癌细胞生长和分离的能力。这些抗癌药物用来中断送往细胞的信号，以通知它们是生长还是死亡。通常，细胞生长通过细胞接收的信号来严密控制。但是，在癌症中，这个信令出错，并且细胞按照不可控方式继续生长和分离，由此形成肿瘤。当体内称作上表皮生长因子的化学品接合到在体内的许多细胞的表面上发现的受体时，这些信令通路之一开始。称作上表皮生长因子受体(EGFR)的受体经过细胞中发现的、称作酪氨酸激酶(TK)的酶的激发来向细胞发送信号。信号用来通知细胞生长和分离。被研制并且向NSCLC患者开处方的两个EGRF-I抗癌药物称作吉非替尼(商标名“易瑞沙”)和厄洛替尼(商标名“特罗凯”)。这些抗癌药物针对EGRF通路，并且在治疗NSCLC癌症的有效性方面是有希望的。易瑞沙抑制存在于肺癌细胞中的酶酪氨酸激酶以及正常组织中的其它癌症，并且其看来对癌细胞的生长是重要的。易瑞沙一直用作在两种其它类型的化学疗法之后有进展或者无法响应两种其它类型的化学疗法的NSCLC的治疗的单一制剂。在针对使用使用不同化合物的相同EGFR通路的研制和验证中存在其它药物，例如不可逆EGFR-TKI抑制剂阿法替尼(勃林格殷格翰)和达克替尼(辉瑞)。本专利技术人的受让人开发了称作VeriStrat?的测试，其预测NSCLC患者是否可能获益于EGFR通路靶向药物、包括吉非替尼和厄洛替尼的治疗。在美国专利7736906中描述本文中又称作“VS1.0”的测试，通过引用将其内容结合到本文中。该测试也在在TaguchiF.等人(J.Nat.CancerInstitute，2007v.99(11)，838-846)中描述，也通过引用将其内容结合到本文中。在本受让人的其它专利(包括美国专利7858380、7858389和7867774)中描述测试的附加应用，通过引用将其内容结合到本文中。简言之，VeriStrat测试基于癌症患者的血清和/或血浆样本。经过在计算机中实现的MALDI-TOF质谱和数据分析算法的组合，它借助于分类算法将在预定义m/z范围的八个累积峰值强度的集合与来自训练组群的强度进行比较。该分类算法生成患者样本的类标签：VeriStrat“良好”、VeriStrat“不良”或VeriStrat“中等”。在多个临床验证研究中，已经表明，与其样本引起VeriStrat“不良”特征的那些患者相比，其预治疗血清/血浆为VeriStrat“良好”的患者在采用上表皮生长因子受体抑制剂药物来治疗时具有明显更好的结果。在极少病例(少于2%)中，不能进行确定，从而引起VeriStrat“中等”标签。VeriStrat是从本专利技术的受让人Biodesix，Inc.可购买的，并且用于非小细胞肺癌患者的治疗选择中。从采用吉非替尼治疗的NSCLC患者的多机构研究的分析中开发VeriStrat测试。使用来自遭受长期稳定疾病或者对吉非替尼疗法的早期进展的患者的预治疗血清样本的训练集合，来开发测试。来自这些患者的血清样本的质谱(MS)用来定义12个质谱特征(即，谱峰值)，从而区分这两个结果编组。测试基于k最近邻法(KNN)分类方案及其使用来自训练组群的附加谱所优化的参数来利用这些特征中的八个。测试还对采用吉非替尼或厄洛替尼来治疗的患者的两个单独组群的预治疗血清、按照单盲方式（blindedfashion）来证明。这些研究确认，分类为VeriStrat良好(VSG)的患者比分类为VeriStrat不良(VSP)的患者具有更好的结果(在一个组群中死亡风险比[HR]=0.43P=0.004，在另一组群中死亡HR=0.33P=0.0007)。测试表明与沿用表皮状EGFRTKI疗法而不是沿用化学疗法或术后的临床结果相关，因为在接受二线化学治疗之前、在分类为VSG或VSP的患者的总生存者(OS)中没有看到统计上显著差异(在一个组群中HR=0.74、P=0.42，以及在另一个组群中HR=0.81、P=0.54)。在具有切除早期NSCLC的患者的第三控制组群中，OS的HR为0.90(P=0.79)。VeriStrat测试以后在称作PROSE研究的研究中正式、有希望地证明。参见患有不宜手术的非小细胞肺癌的患者中的二线厄洛替尼与化学疗法的随机蛋白质分层阶段III研究(RandomizedProteomicStratifiedPhaseIIIStudyofSecond-LineErlotinibVersusChemotherapyinPatientswithInoperableNon-SmallCellLungCancer,ClinicalTrials.gov#NCT00989690，向2013ASCOconference提供的简报，2013年6月)。简言之，PROSE是在一线化学疗法治疗之后有进展的患有晚期NSCLC的285位患者的多中心随机阶段3研究。患者经过1:1随机化接受标准剂量厄洛替尼或化学疗法(以研究人员的判断的多西他赛或培美曲塞)，其通过东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态、吸烟状态和单盲VeriStrat分类来分层。PROSE结果确认，分类为VSP的患者对化学疗法与厄洛替尼具有更好的生存，并且分类为VSG的患者在采用厄洛替尼或化学疗法来治疗时具有相似本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于提前预测非小细胞肺癌(NSCLC)患者是否为与化学疗法相比、可能从采取上表皮生长因子受体抑制剂(EGFR‑I)的投药的形式的所述NSCLC的治疗得到更大有益效果的一类癌症患者的成员的方法，包括下列步骤：(a)在计算机可读介质中存储包括从通过基于血液的样本的质谱测定来确定为被预测为从癌症的治疗中的EGFR‑I得到总生存有益效果的一类患者的成员的多个癌症患者所得到的类标记质谱数据的训练集合，这类患者还分为两个子类：1.在癌症的治疗中投药所述EGFR‑I之后呈现疾病的早期进展的那些患者，这类患者的质谱数据具有“早期”或等效物的类标签；以及2.在癌症的治疗中投药EGFR‑I之后呈现疾病的后期进展的那些患者，这类患者的质谱数据具有类标签“后期”或等效物；(b)向质谱仪提供来自所述NSCLC患者的基于血液的样本，对所述基于血液的样本进行质谱测定，并且由此生成所述基于血液的样本的质谱；(c)借助于经编程计算机对于在步骤(b)所得到的所述质谱进行预定义预处理步骤；(d)在已经执行对步骤c)所述的所述质谱的所述预处理步骤之后得到在多个预定义m/z范围的所述质谱中的所选特征的累积强度特征值；以及(e)在所述经编程计算机中运行分类器，其包括用于将在步骤(d)所得到的所述累积强度值与在步骤(a)所存储的所述训练集合进行比较并且作为响应而生成所述基于血液的样本的类标签的分类算法，其中，如果在步骤(e)所生成的所述类标签对所述基于血液的样本的所述质谱是“后期”或等效物，则将所述患者识别为与癌症的治疗中的化学疗法相比、可能从所述EGFR‑I得到更大有益效果。...

【技术特征摘要】
2014.04.04 US 61/9752671.一种用于提前预测非小细胞肺癌(NSCLC)患者是否为与化学疗法相比、可能从采取
上表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-I)的投药的形式的所述NSCLC的治疗得到更大有益效果
的一类癌症患者的成员的方法，包括下列步骤：
(a)在计算机可读介质中存储包括从通过基于血液的样本的质谱测定来确定为被预测
为从癌症的治疗中的EGFR-I得到总生存有益效果的一类患者的成员的多个癌症患者所得
到的类标记质谱数据的训练集合，这类患者还分为两个子类：
1.在癌症的治疗中投药所述EGFR-I之后呈现疾病的早期进展的那些患者，这类患者的
质谱数据具有“早期”或等效物的类标签；以及
2.在癌症的治疗中投药EGFR-I之后呈现疾病的后期进展的那些患者，这类患者的质谱
数据具有类标签“后期”或等效物；
(b)向质谱仪提供来自所述NSCLC患者的基于血液的样本，对所述基于血液的样本进行
质谱测定，并且由此生成所述基于血液的样本的质谱；
(c)借助于经编程计算机对于在步骤(b)所得到的所述质谱进行预定义预处理步骤；
(d)在已经执行对步骤c)所述的所述质谱的所述预处理步骤之后得到在多个预定义m/
z范围的所述质谱中的所选特征的累积强度特征值；以及
(e)在所述经编程计算机中运行分类器，其包括用于将在步骤(d)所得到的所述累积强
度值与在步骤(a)所存储的所述训练集合进行比较并且作为响应而生成所述基于血液的样
本的类标签的分类算法，
其中，如果在步骤(e)所生成的所述类标签对所述基于血液的样本的所述质谱是“后
期”或等效物，则将所述患者识别为与癌症的治疗中的化学疗法相比、可能从所述EGFR-I得
到更大有益效果。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述EGFR-I包括吉非替尼、厄洛替尼、第二代EGFR-
I、例如达克替尼、阿法替尼或等效物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述分类器包括退出规则化和逻辑训练之后的
经过滤微型分类器的组合(CMC/D分类器)。
4.如权利要求1-3中的任一项所述的方法，还包括下列步骤：
进行参考样本的质谱测定，并且从所述参考样本的质谱测定来得到参考样本特征值的
集合；
检查所述参考样本特征值与特征值的预定义集合的一致性；
从所述参考样本特征值来定义所述样本的所述质谱的特征校正函数；以及
按照所述特征校正函数来校正所述基于血液的样本的所述质谱的所述特征值。
5.如权利要求1-4中的任一项所述的方法，还包括下列步骤：
a)存储特征相关噪声特性的集合；
b)生成所述基于血液的样本的所述质谱的所述特征值的有噪特征值实现的集合；
c)将所述分类器应用于所述有噪特征值实现，并且核对所述应用步骤的结果；
d)对在步骤c)所核对的所述结果生成统计数据；以及
e)结合在权利要求1的步骤(e)所生成的所述类标签来使用在步骤d)所生成的所述统
计数据，以确定所述基于血液的样本的所述质谱的所述类标签。
6.如权利要求1所述的方法，还包括权利要求4中所述的步骤以及权利要求5中所述的
步骤。
7.如权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中，所述训练集合包括从多个NSCLC患者
的基于血液的样本所得到的类标记质谱。
8.如权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中，所述分类算法包括k最近邻分类算法。
9.如权利要求1-8中的任一项所述的方法，还包括下列预备步骤：确定所述患者是否为
具有从EGFR-I的预测总生存有益效果的一类患者的成员，并且然后对所述样本进行权利要
求1中所述的步骤b)-e)。
10.如权利要求3所述的方法，其中，所述分类器将所述样本的所述质谱中的至少50个
特征的特征值与所述训练集合的相同至少50个特征的特征值进行比较。
11.如权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中，所述特征值包含附录B所列的所述
特征。
12.如权利要求3所述的方法，其中，所述CMC/D分类器采取由于将分类器形成样本集合
分为多个训练和测试集合而生成的多个最终分类器的形式。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述多个最终分类器包括多于100个最终分类器，
产生形成样本集合到训练和测试集合的多于100次划分。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述多个最终分类器包括多于200个最终分类器，
产生形成样本集合到训练和测试集合的多于200次划分。
15.如权利要求3所述的方法，其中，所述CMC/D分类器被选择作为与CMC/D分类器的形
成期间所生成的其它主分类器相比具有典型性能的主分类器。
16.如权利要求1、2或3中的任一项所述的方法，其中，所述训练集合中的所述多个患者
由其基于血液的样本的质谱在美国专利7736906所述的测试下测试为VeriStrat良好的那
些患者组成。
17.一种用于处理非小细胞肺癌(NSCLC)患者的基于血液的样本以确定所述患者是否
为与所述NSCLC的治疗中的化学疗法相比、可能从采取上表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-
I)的投药的形式的所述NSCLC的治疗得到更大有益效果的一类癌症患者的成员的系统，组
合地包括：
(a)质谱仪，生成所述基于血液的样本的质谱；以及
(b)经编程计算机，包括处理单元以及存储来自所述质谱仪的质谱数据的存储器，所述
存储器还存储：
1)采取包括从通过基于血液的样本的质谱测定来确定为被预测为从癌症的治疗中的
EGFR-I得到总生存有益效果的一类患者的成员的多个癌症患者所得到的类标记质谱数据
的训练集合的形式的非暂时数据，这类患者还分为两个子类：
1.在癌症的治疗中投药所述EGFR-I之后呈现疾病的早期进展的那些患者，这类患者的
质谱数据具有“早期”或等效物的类标签；以及
2.在癌症的治疗中投药EGFR-I之后呈现疾病的后期进展的那些患者(类标签“后期”或
等效物)；
2)程序代码，用于实现采取对所述训练集合的退出规则化和逻辑训练的经过滤微型分
类器的组合(CMC/D分类器)的形式的分类器；
3)程序代码，用于对在1)所存储的所述质谱进行预定义预处理步骤，在已经执行对所
述质谱的所述预处理步骤之后得到在多个预定义m/z范围的所述质谱中的所选特征的累积
强度特征值；以及
4)程序代码，将所述CMC/D分类器应用于在3)得到的所述累积强度值和所述训练集合，
并且作...

【专利技术属性】
技术研发人员：J勒德，H勒德，
申请(专利权)人：佰欧迪塞克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US