治疗mTOR通路相关的疾病的化合物制造技术

技术编号:14553130 阅读:121 留言:0更新日期:2017-02-05 02:18
本发明专利技术涉及用于治疗mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)通路相关的疾病的化合物。具体地,本发明专利技术涉及氨基乙腈衍生物(AAD)在治疗mTOR通路相关的疾病中的用途。

Compounds for the treatment of diseases related to the mTOR pathway

The present invention relates to compounds useful for the treatment of diseases associated with mTOR (mammalian target of rapamycin) pathway. In particular, the present invention relates to the use of an amino acetonitrile derivative (AAD) in the treatment of diseases associated with the mTOR pathway.

【技术实现步骤摘要】

通常,本专利技术涉及治疗mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)通路相关的疾病的化合物。具体地,本专利技术涉及氨基乙腈衍生物(AAD)在治疗mTOR通路相关的疾病中的用途。背景氨基乙腈衍生物(AAD)是一类对耐药性线虫有效的驱虫药。线虫或蛔虫包括大量的人类和家畜的病原体。诸如捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)的胃肠道线虫是导致全球畜牧生产的重大经济损失的反刍动物的主要寄生虫。莫奈太尔(Monepantel)(MPL)(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)是这类AAD的实例并且被批准为用于治疗羊胃肠道寄生虫的杀线虫剂。MPL已被证实对许多种类的家畜致病线虫有效。作为杀线虫剂,MPL的作用机制是通过配体门控离子通道,其导致干扰在神经肌突触处的信号转导。然后,受影响的寄生虫经历肌肉收缩的调节异常、麻痹、坏死和蜕皮缺陷。三种烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)相关的基因被确认为MPL的主要靶标并且所有三种基因编码代表仅存在于线虫中的nAChR亚基的DEG-3亚科的蛋白质。DEG-3基因编码保持与在第二跨膜结构域中的α7亚基相似的nAChRα-亚基。现在,出人意料地发现AAD还结合哺乳动物细胞中的mTOR通路靶标(受体),因此对治疗mTOR通路相关的疾病有效。专利技术概述根据本专利技术的第一方面,提供了治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的式(I)的化合物或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药:其中,R1、R2和R3和R5各自独立地选自H、烷基、卤素、-CF3或-CN;R4和R6各自独立地选自H、烷基、卤素、烷氧基、-CF3、-OCF3、-SO2CF3、-SOCF3或-SCF3;X为杂原子、N(烷基)或NH;且n为1至20。根据本专利技术的第二方面,提供了治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的方法,所述方法包括将治疗有效量的本专利技术第一方面所述的式(I)的化合物或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药给予需要其的患者。根据本专利技术的第三方面,提供了本专利技术第一方面所述的式(I)的化合物,或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的药物中的用途。根据本专利技术的第四方面,提供了本专利技术第一方面所述的式(I)的化合物用于治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的用途,其中所述疾病不是癌症。根据本专利技术的第五方面,提供了治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的方法,其中所述疾病不是癌症,所述方法包括将治疗有效量的本专利技术第一方面所述的式(I)的化合物或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药给予需要其的患者。根据本专利技术的第六方面,提供了本专利技术第一方面所述的式(I)的化合物,或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的药物中的用途,其中所述疾病不是癌症。优选地,R1为–CN、H或卤素。更优选地,R1为–CN。优选地,R2为H或卤素,且更优选地为H。优选地,R3为–CF3或卤素且更优选地为–CF3。优选地,R4为–SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-OCF3或–CF3。更优选地,R4为–SCF3或-SO2CF3。优选地,R5为H。优选地,R6为烷基且更优选地为CH3。优选地,X为O。优选地,n为1至15,1至10,1至5,1至2,或1。最优选地,n为1。优选地,R4排列在酰胺部分的对位。式(I)的化合物可为(R)-或(S)-对映异构体或外消旋体。优选地,式(I)的化合物为(S)-对映异构体。式(I)的化合物可选自下列化合物中的任一个:其中各个上述化合物为(R)-或(S)-对映异构体,或外消旋体,或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药。优选地,式(I)的化合物可选自下列化合物中的任一个:其中各个上述化合物为(R)-或(S)-对映异构体,或外消旋体,(除非规定)或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药。更优选地,式(I)的化合物为MPL(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺)或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药:此外,本专利技术的化合物可为MPL的代谢物,其为莫奈太尔砜(MPL-SO2)或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药:优选地,一种或多种mTOR通路相关的疾病选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、与年龄相关的疾病、与移植排斥相关的疾病、慢性炎性疾病、与糖原贮积相关的疾病、肿瘤转移、系统性红斑狼疮、与炎症和免疫激活相关的疾病、贫血症、白细胞减少症、血小板减少症、与支架涂层相关的疾病、肾功能不全、肥胖症、糖尿病/胰岛素耐受性、与非酒精性脂肪肝相关的疾病、多囊肾、帕金森氏病和纤维化。优选地,mTOR通路相关的疾病为慢性炎性疾病,其可为类风湿性关节炎。优选地,纤维化为肝纤维化、心肌纤维化或肺纤维化。最优选地,被治疗的疾病为癌症和肿瘤转移,优选地,癌症与激酶有关。优选地,激酶为细胞周期素依赖性激酶,且更优选地,cdk2或cdk4。优选地,癌症选自下列:癌,包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、间皮瘤、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌包括鳞状细胞癌;淋巴系统的造血肿瘤包括白血病、急性淋巴性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特(Burkett)氏淋巴瘤;髓系造血肿瘤包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症和早幼粒细胞白血病;间叶细胞源肿瘤包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤;中枢和外周神经系统的肿瘤包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤;和其他肿瘤包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡癌症和卡波西氏肉瘤。优选地,被治疗的癌症选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或间皮瘤,且最优选地,被治疗的癌症为卵巢癌。在本专利技术的其他方面中,式(I)的化合物可用于治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病,其中所述疾病不是癌症。优选地,一种或多种mTOR通路相关的疾病选自阿尔茨海本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物在制备用于治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的药物中的用途:其中所述式(I)的化合物选自下列化合物中的任一个:其中各个上述化合物为(R)‑或(S)‑对映异构体,或其外消旋体,或药物可接受的盐、溶剂化物或前药。

【技术特征摘要】
2012.08.06 AU 20129033651.式(I)的化合物在制备用于治疗一种或多种mTOR通路相关的
疾病的药物中的用途:
其中所述式(I)的化合物选自下列化合物中的任一个:
其中各个上述化合物为(R)-或(S)-对映异构体,或其外消旋体,或
药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
2.如权利要求1所述的用途,其中所述式(I)的化合物选自以下化
合物:
或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。
3.如权利要求1或2所述的用途,其中所述一种或多种mTOR通
路相关的疾病选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、与年龄相关的疾
病、与移植排斥相关的疾病、慢性炎性疾病、与糖原贮积相关的疾病、
癌症、转移、系统性红斑狼疮、与炎症和免疫激活相关的疾病、贫血
症、白细胞减少症、血小板减少症、与支架涂层相关的疾病、肾功能
不全、肥胖症、糖尿病/胰岛素耐受性、与非酒精性脂肪肝相关的疾病、
多囊肾、帕金森氏病和纤维化。
4.如权利要求3所述的用途,其中所述mTOR通路相关的疾病为
慢性炎性疾病。
5.如权利要求4所述的用途,其中所述慢性炎性疾病为类风湿性
关节炎或移植后器官排斥。
6.如权利要求3所述的用途,其中所述纤维化为肝纤维化、心肌
纤维化或肺纤维化。
7.如权利要求3所述的用途,其中所述疾病为癌症或肿瘤转移。
8.如权利要求7所述的用途,其中所述癌症与激酶有关。
9.如权利要求8所述的用途,其中所述激酶为细胞周期素依赖性
激酶。
10.如权利要求9所述的用途,其中所述细胞周期素依赖性激酶为
cdk2或cdk4。

【专利技术属性】
技术研发人员:M·H·波霍艾米D·L·莫里斯罗杰·阿斯顿
申请(专利权)人:皮特尼制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:澳大利亚;AU

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