The present invention discloses a kind of crystalline ARB-NEPi double ion complex and its preparation method and application. In particular, the present invention relates to a crystalline ARB-NEPi double ion complex with the following formula: NEPi. Nax, Ky, ARB, ZH2O. Also relates to the use of medicine composition containing an effective amount of the crystalline dicationic complexes and preparation for treating or preventing and neutral endopeptidase related diseases, cardiovascular, anti hypertension, acute and chronic heart failure, congestive heart failure, left ventricular dysfunction, hypertrophic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, supraventricular and ventricular arrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter or harmful vascular remodeling in medicine, and has broad application prospects.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物
,具体涉及一种具有双重作用的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用。
技术介绍
中性内肽酶(EC3.4.24.11;脑啡肽酶;必肽酶;NEP)是一种可以在芳族氨基酸的氨基末端上裂解各种肽底物的包含锌的金属蛋白酶。这种酶的底物非限制性地包括心钠素(ANF,也被称为ANP)、脑钠肽(BNP)、met和leu脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和P物质。ANF是一族血管舒张、利尿和抗高血压的肽类,一种形式——ANF99-126是在心脏扩张情况中由心脏释放的循环肽激素。ANF的功能是维持盐和水的体内平衡以及调节血压。ANF在循环中被至少两个过程迅速灭活:受体-介导的清除和在NEP进行的酶灭活。NEP抑制剂增强了实验动物进行药理学ANF注射后的低血压、利尿、促尿钠排泄和血浆ANF响应。通过两种特定的NEP抑制剂进行的ANF的增强,1988年,美国专利US4749688中一般性地公开了可以用NEP来增强ANF。同年,美国专利US4740499中公开了噻奥芬(thiorphan)和凯拉托芬也可以用于增强心房肽的应用。此外,NEP抑制剂可降低血压和发挥ANF-样作用如在一些形式的实验性高血压中的利尿和增加环鸟苷3’,5’-单磷酸(cGMP)排泄的作用。因为ANF的抗体将抵消血压的降低,所以NEP抑制剂的抗高血压作用是通过ANF介导的。长期和不进行控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官如心和肾的 >各种病理学改变。持续的高血压也能导致中风的发生率增加。因此,强烈需要对抗高血压治疗的功效进行评估,即对除了血压降低以外的其它心血管终点事件进行检查以进一步发现联合治疗的益处。1993年,GaryKsander等在美国专利US5217996中公开了一类联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物,该类化合物被发现具有明显的NEP抑制活性,其中最具代表性的一个化合物为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯(又称AHU-377)。血管紧张素II是引起血管收缩的激素,而血管收缩又导致高血压和心脏劳损。人们已经知道血管紧张素II能够与靶细胞表面上的受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型,称为AT1和AT2。最近一段时间,人们付出了巨大的努力鉴定能够与AT1受体结合的物质。现在已经知道,血管紧张素受体阻断剂(ARBs,血管紧张素II拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合,从而导致血压降低。由于能够抑制AT1受体,所以此类拮抗剂可以用于抗高血压,或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。2008年,中国专利CN101098689公开了一种血管紧张素剂拮抗剂(ARB)和中性内肽酶抑制剂(NEPi)双重作用的复合物(特别是超分子络合物),具有如下通式所述:[ARB(NEPi)]Na1-3·xH2O,其中x为0-3,优选2.5,具体指[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结晶型ARB‑NEPi双阳离子复合物。
【技术特征摘要】
2014.10.10 CN 20141053078721.一种结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物。
2.根据权利要求1所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物,其特征在于,
所述双阳离子分别是钾和钠,其分子式如下:
NEPi·Nax·Ky·ARB·ZH2O。
3.根据权利要求2所述的结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物,其特征在于,所
述NEPi选自如下化合物:SQ28603、SQ29072、Thiorphan、retro-thiorphan、膦
酰二肽、N-[N-[1(1S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、N-[N-
[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-
甲基苯基)-丙酰基]蛋氨酸、(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]
羰基]氨基]-环己烷羧酸)、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨
基-2R-甲基丁酸乙酯、(S)-顺-4-[1-[2-(5-茚满基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙
基]-1-环戊烷甲酰胺基]-1-环己烷羧酸、3-(1-[6-内-羟基甲基双环[2,2,1]庚烷-
2-外-氨甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔-丁氧基羰基-(S)-
脯氨酰基氨基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(顺-4-羧基羰基-
cis-3-丁基环己基-r-1-氨甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸、N-
((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸、N-(1-(N-羟基氨甲酰基
甲基)-1-环戊烷羰基)L-苯基丙氨酸、(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨
基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)
四唑、β-丙氨酸,3-[1,1′-联苯基]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨酰
基、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰氨
基)噻唑-4-基羧酸、(L)-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-
苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-(L)-[1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-
4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基
-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基-苯基)
丙酰基]-蛋氨酸乙酯、N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-蛋氨酸、N-[2(S)-
巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)
丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄基氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]
环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-
(S)-异丝氨酸、1,1′-[二硫代二-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-丙烷二基]]-二
(S)-异丝氨酸、1,1′-[二...
【专利技术属性】
技术研发人员:申志祥,李响,张磊,
申请(专利权)人:上海翰森生物医药科技有限公司,江苏豪森药业集团有限公司,
类型:发明
国别省市:上海;31
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