二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法，该方法以式(Ⅶ)化合物为原料，将氨基或羟基保护，制备得到式(Ⅵ)化合物；以式(Ⅵ)化合物为原料与锂化试剂反应，再加入甲酰化试剂反应，制备得到式(Ⅴ)化合物；用还原剂将式(Ⅴ)化合物的甲酰基还原为羟基，制备得到式(Ⅳ)化合物；以式(Ⅳ)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物。本发明专利技术方法使用便宜易得的原料，经过几步简单的反应，可制得二氢异吲哚衍生物及其类似物，并且具有较高的产率和纯度。同时，本发明专利技术的方法中，不涉及使用重金属，消除了制备路线中存在的重金属残留问题，提高了最终产品作为药物的安全性。

Process for the preparation of two hydrogen indole derivatives and analogs thereof

The invention discloses a two hydrogen isoindole derivatives and analogues of the preparation method, the method to type (VII) compounds as raw materials, the amino or hydroxyl protection, prepared formula (VI) with type compounds; (VI) compound as a raw material and lithium reagent, adding formylation reagent prepared by type (V) compounds; with the reducing agent (type V) reducing compound formyl hydroxyl, preparing type compounds; (IV) to type (IV) compounds were prepared by formula (I) compounds. The method of the invention uses cheap and easily obtained raw materials, after a few steps of simple reaction, can be used to prepare two hydrogen indole derivatives and the like, and has high yield and purity. At the same time, the method of the invention does not involve the use of heavy metals, eliminates the problem of heavy metal residue in the preparation route, and improves the safety of the final product as a medicine.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法。
技术介绍
二氢异吲哚衍生物及其类似物广泛应用于医药、农药等领域，它可以作为许多药物的关键中间体。如专利CN102140100公开的一种高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物，其关键的一部分就是二氢异吲哚衍生物；CN101790518公开的1,3-二氢异吲哚衍生物，是HSP90抑制剂，并且可以用于制备治疗其中HSP90的抑制、调节或调控起作用的疾病的药物；CN00818254公开的具有药物活性的二氢异吲哚衍生物，是作为TNFa和磷酸二酯酶抑制剂，并可以用于治疗TNFa和磷酸二酯酶介导的疾病；US4400520公开的异吲哚衍生物，可以用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、椎关节强硬以及手术后、骨折、骨骼肌疼痛等。然而目前，文献和专利公开报道合成二氢异吲哚衍生物的方法较少，这些方法也难以适应于工业化大批量生产。例如：CN101790513报道了将异吲哚-1,3-二酮的衍生物用强的还原剂还原制备得到二氢异吲哚衍生物的方法，具体路线如下：该方法中所用的异吲哚-1,3-二酮衍生物无商业化产品，需经多步合成，价格昂贵。并且，该方法在还原的过程中，使用高危险的试剂硼烷，且最终产物的收率通常很低。例如，该方法制备2,3-二氢-5-羟基-1H-异吲哚盐酸化合物的收率仅为20％，制备5-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚的收率仅为41.3％。CN102140100报道了一种在二氢异吲哚母环构建完成的情况下进行衍生，合成其他取代的二氢异吲哚衍生物的方法，具体路线如下：该方法的二氢异吲哚的母体合成未见有文献报道且市场上没有商业化产品供应，由该原料为起始物的合成路线，不适合商业化的生产应用。InorganicaChimicaActa,363(2010),3222-3228中报道了另一种常用方法，它是采用邻二卤苄和带氨基的化合物环合，脱N原子的保护基，得到二氢异吲哚的衍生物，具体路线如下：该方法在最后一步脱保护基的时候，用到氢溴酸和苯酚，反应条件极为苛刻，其后处理的废物对环境影响极为不好，且该方法在苯环上有活泼取代基的时候，反应收率远达不到该文献的报道收率。因此，目前亟需一种成本较低、适用于工业化大批量生产的二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种式(Ⅰ)所示的二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法，它包括以下步骤：其中，A表示O或NH；当A表示O时，PG表示羟基保护基；当A表示NH时，PG表示氨基保护基；R1和R2独立地选自C1～C6的烷基；(1)以式(Ⅶ)化合物为原料，将氨基或羟基保护，制备得到式(Ⅵ)化合物；(2)以式(Ⅵ)化合物为原料与锂化试剂反应，再加入甲酰化试剂反应，制备得到式(Ⅴ)化合物；(3)用还原剂将式(Ⅴ)化合物的甲酰基还原为羟基，制备得到式(Ⅳ)化合物；(4)以式(Ⅳ)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物。进一步地，所述羟基保护基为醚类羟基保护基或酯类羟基保护基，优选为甲氧基甲基。进一步地，所述氨基保护基为烷基类氨基保护基、酰胺类氨基保护基或亚胺类氨基保护基，优选为特戊酰基。进一步地，所述羟基保护基为甲氧基甲基。在一种具体的实施方式的步骤(1)中，本专利技术的式(Ⅶ)化合物与氯甲基甲醚反应。进一步地，所述氨基保护基为特戊酰基。在一种具体的实施方式的步骤(1)中，本专利技术的式(Ⅶ)化合物与特戊酰氯反应。进一步地，R1选自C1、C2或C3的直链烷基，包括-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。进一步地，R2选自亚甲基。进一步地，步骤(2)中，所述锂化试剂为正丁基锂、环己基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；优选正丁基锂。进一步地，步骤(2)中，所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酸乙酯或甲酸异丙酯。进一步地，所述步骤(2)中的反应中，反应的温度为-100℃～50℃，优选-80℃～30℃，更优选-80℃～-30℃。进一步地，步骤(3)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂。进一步地，所述步骤(3)的还原中，反应的温度为-20℃～30℃，优选-10℃～15℃。进一步地，当A表示O时，所述步骤(4)包括以下步骤：其中，X表示Cl、Br、I、MsO或TsO；Pga表示氨基保护基；(4a-1)以式(Ⅳa)化合物为原料，反应制备得到式(Ⅲa)化合物；(4a-2)以式(Ⅲa)化合物为原料，在有机碱的存在下，与Pga-NH2反应制备得到式(Ⅱa)化合物；(4a-3)脱去氨基保护基，得到式(Ⅰ)化合物。进一步地，X表示Cl或Br，所述步骤(4a-1)的反应中，所用卤化试剂为二氯亚砜、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷、五溴化磷中的任一种。进一步地，所述步骤(4a-2)的反应中，反应的温度为0℃～50℃，优选20℃～50℃。进一步地，步骤(4a-2)中，所述有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺中的任一种或多种。进一步地，Pga为苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基或4-甲氧基苄基。进一步地，当A表示NH时，所述步骤(4)包括以下步骤：其中，X表示Cl、Br、I、MsO或TsO；(4b-1)以式(Ⅳb)化合物为原料，反应制备得到式(Ⅲb)化合物；(4b-2)以式(Ⅲb)化合物为原料，在无机碱的存在下，分子内反应制备得到式(Ⅱa)化合物；(4b-3)脱去氨基保护基，得到式(Ⅰ)化合物。进一步地，X表示Cl或Br，所述步骤(4b-1)的反应中，所用卤化试剂为二氯亚砜、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷、五溴化磷中的任一种。进一步地，所述步骤(4b-1)的反应中，反应的温度为0℃～50℃，优选15℃～50℃。在本专利技术一种具体的实施方式中，此时PG为特戊酰基。进一步地，步骤(4b-2)中，所述无机碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种或多种。进一步地，所述步骤(4b-2)的反应中，反应的温度为-5℃～100℃，优选0℃～30℃。本专利技术还提供了式(Ⅰ)所示化合物的制备中间体，即所述的式V化合物、式(VI)化合物，更为具体的，所述制备中间体结构为具体实施方式中的化合物5、5a、5b、6、6a、6b。所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。对于前述步骤(1)，该反应可以在碱性环境中进行，具体的可以是在有机碱存在的条件下，例如三乙胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙基胺。该反应可以在有机溶剂中进行，有机溶剂可以为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和/或芳香烃类溶剂，包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸、乙酯、乙酸丁酯、甲苯、醋酸异丙酯中的任一种或其混合溶剂。反应的温度范围可以为-20℃-80℃，其优选的范围为-5℃-50℃。对于前述步骤(2)，该反应可以在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂可以是醚类溶剂，包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或其混合溶剂。反应的温度范围可以为-100℃-50℃，其优选的范围为-80℃-30℃，可进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：其中，A表示O或NH；当A表示O时，PG表示羟基保护基；当A表示NH时，PG表示氨基保护基；R1和R2独立地选自C1～C6的烷基；(1)以式(Ⅶ)化合物为原料，将氨基或羟基保护，制备得到式(Ⅵ)化合物；(2)以式(Ⅵ)化合物为原料与锂化试剂反应，再加入甲酰化试剂反应，制备得到式(Ⅴ)化合物；(3)用还原剂将式(Ⅴ)化合物的甲酰基还原为羟基，制备得到式(Ⅳ)化合物；(4)以式(Ⅳ)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物；所述羟基保护基为醚类羟基保护基或酯类羟基保护基，优选为甲氧基甲基；所述氨基保护基为烷基类氨基保护基、酰胺类氨基保护基或亚胺类氨基保护基，优选为特戊酰基。

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：其中，A表示O或NH；当A表示O时，PG表示羟基保护基；当A表示NH时，PG表示氨基保护基；R1和R2独立地选自C1～C6的烷基；(1)以式(Ⅶ)化合物为原料，将氨基或羟基保护，制备得到式(Ⅵ)化合物；(2)以式(Ⅵ)化合物为原料与锂化试剂反应，再加入甲酰化试剂反应，制备得到式(Ⅴ)化合物；(3)用还原剂将式(Ⅴ)化合物的甲酰基还原为羟基，制备得到式(Ⅳ)化合物；(4)以式(Ⅳ)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物；所述羟基保护基为醚类羟基保护基或酯类羟基保护基，优选为甲氧基甲基；所述氨基保护基为烷基类氨基保护基、酰胺类氨基保护基或亚胺类氨基保护基，优选为特戊酰基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R1选自C1、C2或C3的直链烷基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：R2选自亚甲基。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述锂化试剂为正丁基锂、环己基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；优选正丁基锂；所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酸乙酯或甲酸异丙酯；反应的温度为-100℃～50℃，优选-80℃～30℃，更优选-80℃～-30℃。5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢化铝锂；反应的温度为-20℃～30℃，优选-10℃～15℃。6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：当A表示O时，所述步骤(4)包括以下步骤：其中，X表示Cl、Br、I、MsO或TsO；PGa表示氨基保护基；(4a-1)以式(Ⅳa)化合物为原料，反应制备得到式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴，王刚，罗建业，唐建，陈嘉昌，陈涛，杨佑喆，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51