草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途制造技术

本发明专利技术提供了草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物的用途；其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的式I化合物可以用作为铜催化芳基卤代物偶联反应中的配体，用于催化形成C‑N、C‑O、C‑S键等芳基卤代物的偶联反应。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，具体地，本专利技术提供了一种草酸酰胺类配体促进的铜催化芳基卤代物偶联反应，特别是偶联生成C-N、C-O、C-S键的反应。
技术介绍
草酸酰胺类化合物通常以其具有各类生物活性而受到广泛关注，如草酸芳基酰胺单甲酯可以作为鹰嘴豆类的化学杂交试剂，草酸芳基二酰胺化合物可以作为糖原磷酸化酶抑制剂，或者作为小分子调节剂作用于CD4-gp120类蛋白。直到最近，马大为课题组将草酸2,6-二甲基苯基单酰胺羧酸作为配体用于铜催化的芳基碘代物、溴代物与有机胺的C-N偶联反应，开辟了这类化合物的新用途。但是，该反应主要适用于芳基碘代物和溴代物的偶联反应。过渡金属催化的芳基卤代物与合适的亲核试剂如有机胺、活泼亚甲基化合物、炔、苯酚、醇、苯硫酚、亚磺酸钠、硫化钠、磷酸酯等发生相应的偶联反应是非常有效的生成C-N、C-C、C-O、C-S、C-P键的方法。通常，芳基碘、芳基溴的反应活性较高，在钯、铜、镍等过渡金属的催化下能较好的实现相应的偶联反应；和溴(碘)代芳烃相比，氯代芳烃便宜易得，更具有应用前景；然而C-Cl键键能高，过渡金属与之氧化加成就很难发生，反应不如溴代物和碘代物高效。钯和镍催化的芳基氯代物的C-N偶联反应已有相关报道，采用大位阻的磷配体促进反应是一个有效的手段，2005年Hartwig小组使用具有二茂铁结构的大位阻膦配体，顺利完成了芳环和芳杂环氯代物与一级胺的偶联反应，该体系中催化剂和配体的当量甚至可以降低到十万分之一的摩尔当量，对于个别芳杂环底物在室温条件下就可以完成此类反应，充分显示了该催化体系的高效；此外，该反应对于苯环上的取代基团也有着很好的兼容性。2011年，Buchwald小组发现利用不同的膦配体，可以使氯代芳烃分别和一级胺、二级胺发生偶联，该体系对于底物具有很广的兼容性，除了一般脂肪胺，带有杂环的芳香胺也能顺利发生偶联。虽然金属钯和镍在催化的氯代芳烃的氨基化反应中有着很高的效率，但是在大规模应用上存在一些问题：1、体系中需要加入大位阻、结构较复杂的膦配体或氮杂卡宾配体来促进反应；2、钯催化剂的价格昂贵，且零价镍所需的反应操作相当苛刻，这在一定程度上限制了其应用。相比而言，铜催化剂廉价、稳定、易得，所使用的配体结构简单，可以明显避免这些缺陷。然而目前所报道的铜催化的偶联反应底物大多局限在碘代物和溴代物。2007年，Pellón小组利用2-氯苯甲酸邻位羧基的促进作用，在超声作用下，实现了和脂肪胺的偶联反应，一级胺和二级胺都能以较好的收率得到偶联产物，然而该方法只对邻位羧基取代底物有效，不具普遍性(Docampo,M.L.；Pellón,R.F.；Estevez-Braun,A.；Ravelo,A.G.Eur.J.Org.Chem.2007,4111.)。这个反应本质上还是一个亲核取代反应而不是偶联反应，且反应温度非常高。另外一篇关于氯代芳烃的Ullmann偶联反应的报道来自Taillefer小组，他们利用2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮为配体，实现了氯苯和酚类化合物的C-O偶联，该体系的主要缺点是需要在反应中加入高达0.8当量的配体，因而降低了反应的经济性(Xia,N.；Taillefer,M.Chem.Eur.J.2008,14,6037.)。综上所述，本领域尚缺乏一种能够使反应高效进行的铜催化的芳基氯代物偶联反应的催化体系。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够用于铜催化的芳基卤代物(特别是芳基氯代物)偶联反应的催化体系。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物的用途：其中，R选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；Ra选自(a)或(b)：(a)OR’；其中，所述的R’选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基；或(b)N(R”)2；其中，各个R”各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构(优选地，N(R”)2为NHR”)；Rb选自下组：H、C1-C6的烷基；或Rb与R以及相邻的氮原子共同构成取代或未取代的3-至20-元的杂芳基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10的芳基、C6-C10的芳基-氧基、C2-C10的酯基(烷基-COO-)、C2-C10的酰基-烷氧基(烷基-OOC-)、C2-C10的酰基(烷基-CO-)、C2-C10的酰胺基(烷基/芳基NHC(O)-)、-COOH、硝基、羟基、氨基、被1个或2个C1-C6的烷基取代的氨基；其特征在于，作为配体用于铜催化的芳基卤代物偶联反应；其中，所述的芳基卤代物选自下组：芳基氯代物、芳基溴代物、芳基碘代物，或其组合。在另一优选例中，所述的R选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的或R、Rb和相邻的氮原子共同构成取代或未取代的选自下组的基团：在另一优选例中，所述的R选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、C1-C4烷基、吡啶基、金刚烷基；所述的Ra选自(a)或(b)：(a)OR’；其中，所述的R’选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基；或(b)N(R”)2；其中，各个R”各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构。在另一优选例中，当所述的Ra为NHR”时，所述的R”选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、C1-C4烷基、吡啶基、金刚烷基。在另一优选例中，所述的Ra为NHR”。在另一优选例中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二甲胺基、甲氧基、叔丁氧基、-Ac、CH3NHC(O)-、苯基、苯氧基、-COOH、酯基、硝基、氰基、羟基。在另一优选例中，所述的芳基卤代物为芳基氯代物。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式I所示的化合物的用途：其中，R选自下组：取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C6‑C20的芳基、取代或未取代的3‑至20‑元的杂芳基、取代或未取代的C7‑C25的烷基‑芳基、取代或未取代的C1‑C5烷基‑3‑至20‑元的杂芳基、取代或未取代的C3‑C20的环烷基，或取代或未取代的3‑至20‑元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1‑5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；Ra选自(a)或(b)：(a)OR’；其中，所述的R’选自下组：取代或未取代的C1‑C6烷基；或(b)N(R”)2；其中，各个R”各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C6‑C20的芳基、取代或未取代的3‑至20‑元的杂芳基、取代或未取代的C7‑C25的烷基‑芳基、取代或未取代的C1‑C5烷基‑3‑至20‑元的杂芳基、取代或未取代的C3‑C20的环烷基，或取代或未取代的3‑至20‑元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1‑5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构(优选地，N(R”)2为NHR”)；Rb选自下组：H、C1‑C6的烷基；或Rb与R以及相邻的氮原子共同构成取代或未取代的3‑至20‑元的杂芳基，或取代或未取代的3‑至20‑元的杂环基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C6‑C10的芳基、C6‑C10的芳基‑氧基、C2‑C10的酯基(烷基‑COO‑)、C2‑C10的酰基‑烷氧基(烷基‑OOC‑)、C2‑C10的酰基(烷基‑CO‑)、C2‑C10的酰胺基(烷基/芳基NHC(O)‑)、‑COOH、硝基、羟基、氨基、被1个或2个C1‑C6的烷基取代的氨基；其特征在于，作为配体用于铜催化的芳基卤代物偶联反应；其中，所述的芳基卤代物选自下组：芳基氯代物、芳基溴代物、芳基碘代物，或其组合。...

【技术特征摘要】
2015.07.20 CN 20151042856691.一种如下式I所示的化合物的用途：其中，R选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；Ra选自(a)或(b)：(a)OR’；其中，所述的R’选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基；或(b)N(R”)2；其中，各个R”各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构(优选地，N(R”)2为NHR”)；Rb选自下组：H、C1-C6的烷基；或Rb与R以及相邻的氮原子共同构成取代或未取代的3-至20-元的杂芳基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10的芳基、C6-C10的芳基-氧基、C2-C10的酯基(烷基-COO-)、C2-C10的酰基-烷氧基(烷基-OOC-)、C2-C10的酰基(烷基-CO-)、C2-C10的酰胺基(烷基/芳基NHC(O)-)、-COOH、硝基、羟基、氨基、被1个或2个C1-C6的烷基取代的氨基；其特征在于，作为配体用于铜催化的芳基卤代物偶联反应；其中，所述的芳基卤代物选自下组：芳基氯代物、芳基溴代物、芳基碘代物，或其组合。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的或R、Rb和相邻的氮原子共同构成取代或未取代的选自下组的基团：3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、C1-C4烷基、吡啶基、金刚烷基；所述的Ra选自(a)或(b)：(a)OR’；其中，所述的R’选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基；或(b)N(R”)2；其中，各个R”各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构。4.一种芳基卤代物偶联反应方法，其特征在于，所述的方法包括：用铜作为催化剂，用如下式I所示的化合物作为配体，进行所述的偶联反应：其中，R选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；Ra选自(a)或(b)：(a)OR’；其中，所述的R’选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基；或(b)N(R”)2；其中，各个R”各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；Rb选自下组：H、C1-C6的烷基；或Rb与R以及相邻的氮原子共同构成取代或未取代的3-至20-元的杂芳基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10的芳基、C6-C10的芳基-氧基、C2-C10的酯基(烷基-COO-)、C2-C10的酰基-烷氧基(烷基-OOC-)、C2-C10的酰基(烷基-CO-)、C2-C10的酰胺基(烷基/芳基NHC(O)-)、-COOH、硝基、氰基、羟基、氨基、被1个或2个C1-C6的烷基取代的氨基；其中，所述的芳基卤代物选自下组：芳基氯代物、芳基溴代物、芳基碘代物，或其组合。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述反应中，所述配体与反应物芳基卤代物的摩尔比为1～50:100，优选为5～20:100；和/或所述配体与铜催化剂的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的反应包括：在惰性溶剂中，用与偶联试剂反应，得到化合物；其中，X选自下组：N、O或S；Y选自下组：Cl、Br、I；选自下组：取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基；其中，所述的取代指芳基上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、未取代或被1个或2个C1-C6的烷基或C2-C10的酰基(烷基-CO-)取代的氨基、羟基、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10的芳基、3-至20-元的杂芳基、C6-C10的芳基-氧基、C2-C10的酯基(烷基-COO-)、C2-C10的酰基(烷基-CO-)、C2-C10的酰基-烷氧基(烷基-OOC-)、C2-C10的酰胺基(烷基NHC(O)-、芳基NHC(O)-)、-COOH、羟基-C1-C10的亚烷基、MeS-、砜基、磺酰胺基；其中，所述芳基上的两个相邻的碳原子上的两个氢原子可以被-(CH2)n-取代(n为1、2、3、4、5或6)；所述的偶联试剂选自下组：氨水、氨气、铵盐(优选为氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、磷酸氢铵，或其组合)/氢氧化物溶液(优选为氢氧化钾溶液)、(具有2-19个碳原子，可以为饱和，部分不饱和或芳香性环)、RcC(O)NHR2、R1SO2M(优选地，M为钠、钾)、叠氮化钠、NHR1R2、R1OH、R1SH、氢氧化物(优选氢氧化锂，或磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯与水的混合物)；R1、R2、Rc各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烯基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7...

【专利技术属性】
技术研发人员：马大为，周伟，樊梦阳，伍海波，殷俊力，夏尚华，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31