一种6,9‑双[(2‑氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉‑5,10‑二酮二马来酸盐的合成工艺，涉及抗肿瘤药的合成技术领域，该合成工艺先将3,4‑吡啶羧酸酐与对苯二酚在催化剂的作用下反应，得到第一中间体；其次将第一中间体与N‑叔丁氧羰基乙二胺反应，得到第二中间体；接着对第二中间体进行脱保护，与马来酸成盐，得到产物。制得的产物纯度大于99.5％，已知单个杂质和未知单个杂质含量均小于0.1％，该合成工艺所涉及的重要中间体性质稳定，便于储存，而且该合成工艺的反应条件温和、简单、成本低，适合工业化生产。本发明专利技术还提供一种马来酸匹杉琼，可制成注射用冻干粉针剂，用于治疗成人复发难治、侵袭性非霍奇金淋巴瘤。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗肿瘤药的合成
，且特别涉及一种6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐及其合成工艺。
技术介绍
马来酸匹杉琼(PixantroneDimaleate)的化学名称为6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐，化学结构式为分子量为557.5，性状为深蓝色结晶粉末。马来酸匹杉琼的制剂形式多为注射用冻干粉针剂，每支含29mg匹杉琼，复溶后每毫升溶液含匹杉琼5.8mg，可作为单一治疗药用于治疗成人复发难治、侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma，NHL)。其中，匹杉琼是一种具有细胞毒性的氮杂蒽二酮类抗生素类药物，和获批使用的蒽环类抗生素(多柔比星及其他)以及蒽二酮(米托蒽醌)不同，匹杉琼是一种弱拓扑异构酶II抑制剂，直接烷基化形成稳定的DNA加合物。另外，由于匹杉琼不含酮基，而且结合单杂原子进入环结构，因此，匹杉琼不可能生成活性氧化产物，不会像蒽环类抗生素一样，结合离子形成可能引起心脏毒性的醇类代谢产物。正是由于匹杉琼这种独特的结构，与多柔比星和米托蒽醌相比，匹杉琼在动物试验中产生的心脏毒性程度最低。注射用匹杉琼于2012年5月10日在欧盟获准用于作为单一疗法治疗多次复发难治、侵袭性B细胞NHL，商品名为Pixuvri，是欧盟首个被批准用于该病人群体的药物。临床III期研究PIX301的研究结果显示：患者对Pixuvri联合利妥昔单抗(rituximab)治疗方案的完全应答率(20％)明显高于标准治疗方案(吉西他滨联合利妥昔单抗治疗)的完全应答率(6％)，同时，采用Pixuvri联合利妥昔单抗(rituximab)的治疗组的无疾病进展期(平均为10.2个月)比采用标准治疗方案的治疗组的无疾病进展期(平均为7.6个月)长。基于匹杉琼对侵袭性B细胞NHL的治疗效果显著，马来酸匹杉琼的化学合成方法备受重视。目前，马来酸匹杉琼的合成方法归纳起来主要有以下四条路线。路线一：路线二：路线三：路线四：其中，路线一和路线二是以3,4-吡啶二羧酸为起始原料，与醋酸酐反应制备成3,4-吡啶羧酸酐；再与对氟二苯反应，制备成关键中间体6,9-二氟苯并[g]异喹啉-5,10-二酮；再与乙二胺或N-叔丁氧羰基乙二胺反应，制备成匹杉琼；再转化为马来酸匹杉琼。路线一和路线二存在以下缺点：(1)3,4-吡啶羧酸酐与对二氟苯反应时要用到大量强酸腐蚀性的无水三氯化铝和高沸点的致癌溶剂硝基苯，该反应为非均相反应体系，搅拌困难，难以进行工业化放大生产；(2)制备中间体6,9-二氟苯并[g]异喹啉-5,10-二酮时，要用20％的发烟硫酸为反应试剂和溶剂，条件剧烈，污染严重；(3)虽然合成的马来酸匹杉琼产物纯度能够达到99％，未知结构的单个杂质含量小于0.2％，但可能还是不符合注射冻干粉针越来越严格的质量要求。路线三和路线四是以3,4-吡啶二酰氯为起始原料，与对苯二酚或1,4-二甲氧基苯反应制备成中间体6,9-二羟基苯并[g]异喹啉-5,10-二酮Ⅳ，经异构转化之后，再与乙二胺反应生成匹杉琼，之后与马来酸成盐马来酸匹杉琼。路线三和路线四的缺点为：3,4-吡啶二酰氯与对苯二酚反应制备Ⅳ的转化率很低，纯化困难，导致收率很低，且3,4-吡啶二酰氯极易变质，需要现制现用。另外，Ⅳ异构转化之后，与乙二胺反应会生成较多杂质，且匹杉琼在反应体系中稳定性较差，除去杂质时，游离的匹杉琼又会生成新的杂质，使得此步骤中生成的匹杉琼含有较多杂质，纯化成本很高。综上所述，目前还没有一种适合工业化生产马来酸匹杉琼的工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐的合成工艺，反应条件温和、简单，纯度高、成本低，适合工业化生产。本专利技术的另一目的在于提供一种6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐，可制成注射用冻干粉针剂，用于治疗成人复发难治、侵袭性非霍奇金淋巴瘤。本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。本专利技术提出一种6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐的合成工艺，其包括以下步骤：将3,4-吡啶羧酸酐与对苯二酚在催化剂的作用下反应，得到第一中间体，催化剂为负载量为40％～50％的硅胶负载磷酸，第一中间体为6,9-二羟基苯并[g]异喹啉-5,10-二酮；将第一中间体与N-叔丁氧羰基乙二胺反应，得到第二中间体，第二中间体为N,N-叔丁氧羰基匹杉琼；对第二中间体进行脱保护，与马来酸成盐，得到6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐。进一步地，在本专利技术较佳实施例中，3,4-吡啶羧酸酐和对苯二酚的摩尔比为1：0.8～1.2；3,4-吡啶羧酸酐和催化剂的重量比为1：1～1.4。进一步地，在本专利技术较佳实施例中，催化剂的具体制备过程为：将40-100目的硅胶置于二甲苯中，加入三乙胺和醋酸锌，硅胶、三乙胺和醋酸锌的重量比为1：0.015～0.025：0.004～0.006，搅拌加热，回流得第一溶液；于0.4h-0.6h内在第一溶液中滴加浓磷酸，硅胶与浓磷酸的重量比为1：0.8～1.2，回流分水2h～3h后，降温至8℃～12℃，抽滤、干燥，即得。进一步地，在本专利技术较佳实施例中，第一中间体的具体合成工艺为：在容器中加入3,4-吡啶酸酐、对苯二酚和环己烷，再加入催化剂，加热回流分水4h～6h，冷却至温度为10℃以下，过滤得第一滤液，洗涤第一滤液得到有机相，减压有机相，得油状物；在油状物中加入异丙醚，搅拌析出第一固体，过滤，重结晶，即得。进一步地，在本专利技术较佳实施例中，采用四氢呋喃对过滤后的第一固体进行重结晶。进一步地，在本专利技术较佳实施例中，第二中间体的具体合成工艺为：将第一中间体与N-叔丁氧羰基乙二胺置于N-甲基吡咯烷酮中，加入碳酸钾，第一中间体、N-叔丁氧羰基乙二胺和碳酸钾的摩尔比为1：1.5～2.5：0.8～1.2，加热至55℃～65℃，反应4h～6h，降温，得到第二溶液，将第二溶液加入到去离子水中，第一中间体和去离子水的重量比为1：17～23，搅拌析出第二固体，过滤，重结晶，即得。进一步地，在本专利技术较佳实施例中，采用体积比为1:1的甲醇和二氯甲烷的混合液对过滤后的第二固体进行重结晶。进一步地，在本专利技术较佳实施例中，6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐的具体合成工艺为：于氮气保护下，将第二中间体和三氟醋酸加入到二氯甲烷中，室温搅拌11h～13h，加入乙醇，在不超过60℃下减压浓缩，加入去离子水溶解，调节pH值为4～4.5，过滤得第二滤液，在第二滤液中加入3M马来酸溶液，调节pH值为3.2～3.6，搅拌11h～13h，过滤得第三固体，重结晶，即得。进一步地，在本专利技术较佳实施例中，采用95％乙醇对第三固体进行重结晶。本专利技术还提出一种6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐，采用上述的合成工艺制得。本专利技术实施例的6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐及其合成工艺的有益效果是：该合成工艺本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种6,9‑双[(2‑氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉‑5,10‑二酮二马来酸盐的合成工艺，其特征在于，其包括以下步骤：将3,4‑吡啶羧酸酐与对苯二酚在催化剂的作用下反应，得到第一中间体，所述催化剂为负载量为40％～50％的硅胶负载磷酸，所述第一中间体为6,9‑二羟基苯并[g]异喹啉‑5,10‑二酮；将所述第一中间体与N‑叔丁氧羰基乙二胺反应，得到第二中间体，所述第二中间体为N,N‑叔丁氧羰基匹杉琼；对所述第二中间体进行脱保护，与马来酸成盐，得到6,9‑双[(2‑氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉‑5,10‑二酮二马来酸盐。
【技术特征摘要】
1.一种6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐的合成工艺，其特征在于，其包括以下步骤：将3,4-吡啶羧酸酐与对苯二酚在催化剂的作用下反应，得到第一中间体，所述催化剂为负载量为40％～50％的硅胶负载磷酸，所述第一中间体为6,9-二羟基苯并[g]异喹啉-5,10-二酮；将所述第一中间体与N-叔丁氧羰基乙二胺反应，得到第二中间体，所述第二中间体为N,N-叔丁氧羰基匹杉琼；对所述第二中间体进行脱保护，与马来酸成盐，得到6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐。2.根据权利要求1所述的6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐的合成工艺，其特征在于，所述3,4-吡啶羧酸酐和所述对苯二酚的摩尔比为1：0.8～1.2；所述3,4-吡啶羧酸酐和所述催化剂的重量比为1：1～1.4。3.根据权利要求1所述的6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐的合成工艺，其特征在于，所述催化剂的具体制备过程为：将40-100目的硅胶置于二甲苯中，加入三乙胺和醋酸锌，所述硅胶、所述三乙胺和所述醋酸锌的重量比为1：0.015～0.025：0.004～0.006，搅拌加热，回流得第一溶液；于0.4h-0.6h内在所述第一溶液中滴加浓磷酸，所述硅胶与所述浓磷酸的重量比为1：0.8～1.2，回流分水2h～3h后，降温至8℃～12℃，抽滤、干燥，即得。4.根据权利要求1所述的6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐的合成工艺，其特征在于，所述第一中间体的具体合成工艺为：在容器中加入所述3,4-吡啶酸酐、所述对苯二酚和环己烷，再加入所述催化剂，加热回流分水4h～6h，冷却至温度为10℃以下，过滤得第一滤液，洗涤所述第一滤液得到有机相，减压有机相，得油状物；在所述油状物中加入异丙醚，搅拌析出第一固体，过滤，重结晶，即得。5.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：余丹，汪旭东，邵振，
申请(专利权)人：湖北丽益医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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