【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2'-双烷基核苷类似物和其前药,以及其用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗用途。本专利技术还涉及用于制备本文公开的核苷类似物及其中间体的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是正链RNA病毒。据估计,世界上有约2亿人感染HCV。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样,轻至炎症,重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等,可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时,可以出现各种并发症如腹水腹腔感染,上消化道出血,肝性脑病,肝肾综合征,肝衰竭等表现。HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒,其与黄病毒科中的另外两个属即瘟病毒属和黄病毒属的基因结构相似已经鉴别出许多用于直接起作用的抗HCV剂的药物开发的潜在分子靶标,包括NS2-NS3自体蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶以及NS5B聚合酶。NS5BRNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)是复制单链正义RNA基因组所必需的,并且这种酶已经在药物化学家中间引起了巨大的兴趣。针对HCV具活性的核苷是NS5BRdRp抑制剂。核苷必须转化为其相应的三磷酸酯,其在3'-端整合到病毒RNA中,以致以链终止剂形式使病毒RNA伸长停止。一些核苷活性较弱,因为它们不能有效地被激酶磷酸化或者根本不是激酶的底物,而一些惰性核苷当以化学方式转化为其三磷酸酯时,变得在体外针对某些病毒的活性很强。核苷磷酸酯(核苷酸)本身不能非常经常地用作药物,因为它们在进入细胞中之前被膜核苷酸和其他水解酶脱磷酸化或者其极性太强而不 ...
【技术保护点】
一种2’‑双烷基取代的核苷类似物,其特征是:是通式I所表示的核苷、核苷氨基磷酸酯化合物、或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型形式、代谢物:其中,(1)Base为天然的或经改造的嘧啶类或嘌呤类核苷碱基;(2)PD为氢;或者是氨基磷酸酯、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或其稳定的磷酸酯前药:(3)RA、RB各自独立,可分别选自C1‑6烷基;取代烷基;C2‑C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;尤其是甲基或氘代甲基(CD3、CH2D、CHD2);或者含有至少一个卤素的卤代甲基(‑CF3、‑CH2F、‑CHF2、‑CCl3、‑CH2Cl、‑CHCl2、‑CF2Cl、‑CCl2F、‑CHFCl);或者含有一个氧,氮,磷,硫杂原子的取代甲基(‑CH2OH、‑CH2OR1,‑CH2SH、‑CH2SR1,‑CH2N3,‑CH2NH2,‑CH2NHR1);Rc选择氢(H)、卤素(F,Cl,Br,I)、氰基(CN)、叠氮(N3)、C1‑6烷基、取代烷基、C2‑C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;(4)W为氧或者硫;(5)X和Y各自独立,其中一个为‑H、‑OR1、‑SR1、‑NR1 ...
【技术特征摘要】
1.一种2’-双烷基取代的核苷类似物,其特征是:是通式I所表示的核苷、核苷氨基磷酸酯化合物、或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型形式、代谢物:其中,(1)Base为天然的或经改造的嘧啶类或嘌呤类核苷碱基;(2)PD为氢;或者是氨基磷酸酯、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或其稳定的磷酸酯前药:(3)RA、RB各自独立,可分别选自C1-6烷基;取代烷基;C2-C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;尤其是甲基或氘代甲基(CD3、CH2D、CHD2);或者含有至少一个卤素的卤代甲基(-CF3、-CH2F、-CHF2、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、-CF2Cl、-CCl2F、-CHFCl);或者含有一个氧,氮,磷,硫杂原子的取代甲基(-CH2OH、-CH2OR1,-CH2SH、-CH2SR1,-CH2N3,-CH2NH2,-CH2NHR1);Rc选择氢(H)、卤素(F,Cl,Br,I)、氰基(CN)、叠氮(N3)、C1-6烷基、取代烷基、C2-C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;(4)W为氧或者硫;(5)X和Y各自独立,其中一个为-H、-OR1、-SR1、-NR1R2、以N连接的天然或非天然氨基酸酯或者以氧连接的天然或非天然氨基酸酯;而另一个则为-OR1,-NR1R2;(6)Z为OH;或者是Z与Y相结合而构成一个六元杂环,其中Z和Y共同表示-O-键;而另一个X则是-OR1、-SR1、-NR1R2、以N连接的天然或非天然氨基酸酯或者以氧连接的天然或非天然氨基酸酯;(7)R为天然或非天然α-氨基酸的侧链;R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂环芳基、芳基烷基、杂环芳基烷基、烷基羰基硫烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、酰基烷氧基(芳烷基)、环烷基羰基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷基羰基硫烷基、羟基烷基羰基硫烷基、酰基烷氧基、或者氨基烷基羰基烷氧羰基硫烷基;R2为氢或者烷基。2.根据权利要求1所述的2’-双烷基取代的核苷类似物,其特征是:选自以下化
\t合物II至VIII:其中,(1)Base选自或其互变异构体其中R3为H,OH,NH2,SMe,OR’,F,Cl,Br,I,-N3,NHOH,-NHOR’,-NHR”;R4为H,OH,OR’,SR’,NHR”,F,Cl,Br,I,-N3,NHOH,-NHOR’;R5为H,OH,NH2,OR’,NHR”,F,Cl,Br,I,NHOH,-NHOR’;R6为H,D,OH,OR’,NHR”,F,Cl,Br,I,CN,N3,NHOH,-NHOR’,C1-10非取代烷基,C1-10取代烷基;R7为H,D,OH,OR’,SR’,NHR”,F,Cl,Br,I,CN,N3;(2)R’选自C1-10取代或非取代烷基、或者C1-1...
【专利技术属性】
技术研发人员:黄新全,赵蕾,刘江,杨学聪,
申请(专利权)人:中科云和北京生物医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:北京;11
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