2’-双烷基取代的核苷类似物及用途制造技术

技术编号:14513061 阅读:112 留言:0更新日期:2017-02-01 11:42
本发明专利技术公开了一种2’‑双烷基取代的核苷类似物及用途,2’‑双烷基取代的核苷类似物是通式I所表示的核苷、核苷氨基磷酸酯化合物、或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型形式、代谢物。制备方便,性能优异。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2'-双烷基核苷类似物和其前药,以及其用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗用途。本专利技术还涉及用于制备本文公开的核苷类似物及其中间体的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是正链RNA病毒。据估计,世界上有约2亿人感染HCV。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样,轻至炎症,重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等,可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时,可以出现各种并发症如腹水腹腔感染,上消化道出血,肝性脑病,肝肾综合征,肝衰竭等表现。HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒,其与黄病毒科中的另外两个属即瘟病毒属和黄病毒属的基因结构相似已经鉴别出许多用于直接起作用的抗HCV剂的药物开发的潜在分子靶标,包括NS2-NS3自体蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶以及NS5B聚合酶。NS5BRNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)是复制单链正义RNA基因组所必需的,并且这种酶已经在药物化学家中间引起了巨大的兴趣。针对HCV具活性的核苷是NS5BRdRp抑制剂。核苷必须转化为其相应的三磷酸酯,其在3'-端整合到病毒RNA中,以致以链终止剂形式使病毒RNA伸长停止。一些核苷活性较弱,因为它们不能有效地被激酶磷酸化或者根本不是激酶的底物,而一些惰性核苷当以化学方式转化为其三磷酸酯时,变得在体外针对某些病毒的活性很强。核苷磷酸酯(核苷酸)本身不能非常经常地用作药物,因为它们在进入细胞中之前被膜核苷酸和其他水解酶脱磷酸化或者其极性太强而不能进入细胞中。为了提高核苷的生物活性,已经对其磷酸酯前药进行了研究,因为它们可潜在地绕开限速的第一步的磷酸化。最近,氨基磷酸酯前药途径已经证实是一种使生物惰性核苷转化为活性核苷单磷酸酯,从而绕开限速第一步的磷酸化的有效方法(药物化学杂志(J.Med.Chem.,2007,50(22),5463-5470)。已经报导核苷氨基磷酸酯有效地将核苷5'-单磷酸酯递送到肝脏中(WO2008/121634;WO2008/082601以及WO2008/082602)。在最近几年中,已经有许多专利申请公开了利用氨基磷酸酯作为核苷前药来将核苷单磷酸酯递送到组织中,尤其是递送到肝脏中(US6455513、WO2009/052050、WO2008/121634、WO2008/0833101、WO2008/062206、WO2007/002931、WO2008/085508、WO2007/095269、WO2006/012078、WO2006/100439)。核苷单磷酸酯可以进一步磷酸化为二磷酸酯,并且接着成为生物活性三磷酸酯。因此,本专利技术同时研究了所合成核苷的磷酸酯前药。吉利德公司的丙型肝炎药物索菲布韦(商品名:Sovaldi,通用名:Sofosbuvir)2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于基因1型,2型,3型和4型慢性丙型肝炎(HepatitisC)成人患者的治疗。索菲布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物,在用于特定基因型(2型,3型)慢性丙型肝炎治疗时,可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。Merck制药公司正在开发用于治疗丙型肝炎的IDX21437,也是一种尿嘧啶核苷酸前体药物NS5B抑制剂,它的化学结构目前为止也没有公开。Achillion制药公司公开了尿嘧啶核苷酸前体药物NS5B抑制剂ACH-3422。最近,Medivir和Idenix相继分别公开了2’-位双卤素核苷类似物WO2015081297,WO2015034420和WO2015056213。这些公开中2’-位至少有一个取代基为卤素或羟基等强吸电子基团,2010年,WO2010066699公开了一组特殊的2’-双烷基取代的核苷类似物,其中2’-环丙基取代的尿嘧啶核苷酸前体类似物,化合物3,具有一定的抗丙肝病毒活性(EC50为9.6uM)。本文公开的2’-双烷基,尤其是双甲基取代的核苷类化合物具有很好的抗丙肝病毒活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于治疗和/或预防HCV感染的通式I所示的新型2’-双烷基核苷类似物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶及其用途。本专利技术的技术解决方案是:一种新型2’-双烷基核苷类似物合成方法及其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶及其用途。一方面,本专利技术提供用于治疗人类HCV感染的2’-双烷基核苷和其磷酸酯前药以及其组合物。在另一个方面,本专利技术提供用于制备2’-双烷基核苷、磷酸酯前药及其中间体的方法。2’-双烷基取代的核苷类似物,其特征是通式I所表示的核苷、核苷氨基磷酸酯化合物、或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型形式、代谢物:其中,(1)Base为天然的或经改造的嘧啶类或嘌呤类核苷碱基;(2)PD为氢;或者是氨基磷酸酯、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或其稳定的磷酸酯前药:(3)RA、RB各自独立,可分别选自C1-6烷基;取代烷基;C2-C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;尤其是甲基或氘代甲基(CD3、CH2D、CHD2);或者含有至少一个卤素的卤代甲基(-CF3、-CH2F、-CHF2、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、-CF2Cl、-CCl2F、-CHFCl);或者含有一个氧,氮,磷,硫杂原子的取代甲基(-CH2OH、-CH2OR1,-CH2SH、-CH2SR1,-CH2N3,-CH2NH2,-CH2NHR1);Rc选择氢(H)、卤素(F,Cl,Br,I)、氰基(CN)、叠氮(N3)、C1-6烷基、取代烷基、C2-C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;(4)W为氧或者硫;(5)X和Y各自独立,其中一个为-H、-OR1、-SR1、-NR1R2、以N连接的天然或非天然氨基酸酯或者以氧连接的天然或非天然氨基酸酯;而另一个则为-OR1,-NR1R2;(6)Z为OH;或者是Z与Y相结合而构成一个六元杂环,其中Z和Y共同表示-O-键;而另一个X则是-OR1、-SR1、-NR1R2、以N连接的天然或非天然氨基酸酯或者以氧连接的天然或非天然氨基酸酯;(7)R为天然或非天然α-氨基酸的侧链;R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂环芳基、芳基烷基、杂环芳基烷基、烷基羰基硫烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、酰基烷氧基(芳烷基)、环烷基羰基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷基羰基硫烷基、羟基烷基羰基硫烷基、酰基烷氧基、或者氨基烷基羰基烷氧羰基硫烷基;R2为氢或者烷基。根据通式I所述的2’-双烷基取代的核苷化合物的磷酸酯前药或其药学上可接受盐、水合物和溶剂化物,可优选自以下化合物II至VIII:其中,(1)Base选自或其互变异构体其中R3为H,OH,NH2,SMe,OR’,F,Cl,Br,I,-N3,NHOH,-NHOR’,-NHR”;R4为H,OH,OR’,SR’,NHR”,F,Cl,Br,I,-N3,NHOH,-NHOR’;R5为H,OH,NH2,OR’,NHR”,F,Cl,Br,I,NHOH,-NHOR’;R6为H,D,OH,OR’,NHR”,F,Cl,Br,I本文档来自技高网
...

【技术保护点】
一种2’‑双烷基取代的核苷类似物,其特征是:是通式I所表示的核苷、核苷氨基磷酸酯化合物、或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型形式、代谢物:其中,(1)Base为天然的或经改造的嘧啶类或嘌呤类核苷碱基;(2)PD为氢;或者是氨基磷酸酯、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或其稳定的磷酸酯前药:(3)RA、RB各自独立,可分别选自C1‑6烷基;取代烷基;C2‑C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;尤其是甲基或氘代甲基(CD3、CH2D、CHD2);或者含有至少一个卤素的卤代甲基(‑CF3、‑CH2F、‑CHF2、‑CCl3、‑CH2Cl、‑CHCl2、‑CF2Cl、‑CCl2F、‑CHFCl);或者含有一个氧,氮,磷,硫杂原子的取代甲基(‑CH2OH、‑CH2OR1,‑CH2SH、‑CH2SR1,‑CH2N3,‑CH2NH2,‑CH2NHR1);Rc选择氢(H)、卤素(F,Cl,Br,I)、氰基(CN)、叠氮(N3)、C1‑6烷基、取代烷基、C2‑C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;(4)W为氧或者硫;(5)X和Y各自独立,其中一个为‑H、‑OR1、‑SR1、‑NR1R2、以N连接的天然或非天然氨基酸酯或者以氧连接的天然或非天然氨基酸酯;而另一个则为‑OR1,‑NR1R2;(6)Z为OH;或者是Z与Y相结合而构成一个六元杂环,其中Z和Y共同表示‑O‑键;而另一个X则是‑OR1、‑SR1、‑NR1R2、以N连接的天然或非天然氨基酸酯或者以氧连接的天然或非天然氨基酸酯;(7)R为天然或非天然α‑氨基酸的侧链;R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂环芳基、芳基烷基、杂环芳基烷基、烷基羰基硫烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、酰基烷氧基(芳烷基)、环烷基羰基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷基羰基硫烷基、羟基烷基羰基硫烷基、酰基烷氧基、或者氨基烷基羰基烷氧羰基硫烷基;R2为氢或者烷基。...

【技术特征摘要】
1.一种2’-双烷基取代的核苷类似物,其特征是:是通式I所表示的核苷、核苷氨基磷酸酯化合物、或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型形式、代谢物:其中,(1)Base为天然的或经改造的嘧啶类或嘌呤类核苷碱基;(2)PD为氢;或者是氨基磷酸酯、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或其稳定的磷酸酯前药:(3)RA、RB各自独立,可分别选自C1-6烷基;取代烷基;C2-C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;尤其是甲基或氘代甲基(CD3、CH2D、CHD2);或者含有至少一个卤素的卤代甲基(-CF3、-CH2F、-CHF2、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、-CF2Cl、-CCl2F、-CHFCl);或者含有一个氧,氮,磷,硫杂原子的取代甲基(-CH2OH、-CH2OR1,-CH2SH、-CH2SR1,-CH2N3,-CH2NH2,-CH2NHR1);Rc选择氢(H)、卤素(F,Cl,Br,I)、氰基(CN)、叠氮(N3)、C1-6烷基、取代烷基、C2-C6的烯基、炔基或取代的烯基、炔基;(4)W为氧或者硫;(5)X和Y各自独立,其中一个为-H、-OR1、-SR1、-NR1R2、以N连接的天然或非天然氨基酸酯或者以氧连接的天然或非天然氨基酸酯;而另一个则为-OR1,-NR1R2;(6)Z为OH;或者是Z与Y相结合而构成一个六元杂环,其中Z和Y共同表示-O-键;而另一个X则是-OR1、-SR1、-NR1R2、以N连接的天然或非天然氨基酸酯或者以氧连接的天然或非天然氨基酸酯;(7)R为天然或非天然α-氨基酸的侧链;R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂环芳基、芳基烷基、杂环芳基烷基、烷基羰基硫烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、酰基烷氧基(芳烷基)、环烷基羰基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷基羰基硫烷基、羟基烷基羰基硫烷基、酰基烷氧基、或者氨基烷基羰基烷氧羰基硫烷基;R2为氢或者烷基。2.根据权利要求1所述的2’-双烷基取代的核苷类似物,其特征是:选自以下化
\t合物II至VIII:其中,(1)Base选自或其互变异构体其中R3为H,OH,NH2,SMe,OR’,F,Cl,Br,I,-N3,NHOH,-NHOR’,-NHR”;R4为H,OH,OR’,SR’,NHR”,F,Cl,Br,I,-N3,NHOH,-NHOR’;R5为H,OH,NH2,OR’,NHR”,F,Cl,Br,I,NHOH,-NHOR’;R6为H,D,OH,OR’,NHR”,F,Cl,Br,I,CN,N3,NHOH,-NHOR’,C1-10非取代烷基,C1-10取代烷基;R7为H,D,OH,OR’,SR’,NHR”,F,Cl,Br,I,CN,N3;(2)R’选自C1-10取代或非取代烷基、或者C1-1...

【专利技术属性】
技术研发人员:黄新全赵蕾刘江杨学聪
申请(专利权)人:中科云和北京生物医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:北京;11

相关技术
    暂无相关专利
网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1