抗焦虑化合物的盐、共晶体和多晶型物制造技术

本发明专利技术提供了1-乙基-6-(茚满-2-基氨基)-3-(吗啉-4-羰基)-1,8-萘啶-4-酮(化合物1)的无定形形式和结晶形式，及其盐、共晶体、和药物组合物。本发明专利技术还提供了使用所述无定形形式和结晶形式，及其盐、共晶体、和药物组合物治疗和/或预防疾病，诸如中枢神经系统疾病(例如，焦虑性紊乱)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景其全部内容通过引用并入本文的美国专利号8,293,737描述了被用作抗焦虑剂的某些1,8-萘啶-4(1H)-酮化合物。此类化合物包括1-乙基-6-(茚满-2-基氨基)-3-(吗啉-4-羰基)-1,8-萘啶-4-酮(化合物1)。化合物1具有抗焦虑活性而无镇静的副作用，并因此代表了对1,4-苯二氮杂类抗焦虑药诸如安定的有吸引力的替代物。专利技术概述现已发现，本文描述的盐形式和多晶型物及其组合物可被用作治疗剂并可用于制备药物组合物，并表现出对于此类目的的期望的特性。通常，这些盐形式和多晶型物及其药学上可接受的组合物，可用于治疗本文描述的多种疾病或紊乱(例如，焦虑性紊乱)或减轻其的严重程度。本文提供了化合物1的多种结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是基本上无水的。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是水合物。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式C。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式D。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式E。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式F。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式G。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式H。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式I。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式J。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式K。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式L。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式M。在一些实施方案中，本文提供了化合物1的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是酸加成盐。在一些实施方案中，所述盐是无定形的。在一些实施方案中，所述盐是结晶。在一些实施方案中，所述盐基本上是无水的。在一些实施方案中，所述盐是溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方案中，本文提供了化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、和酒石酸盐。在一些实施方案中，本文提供了化合物1的富马酸、L-苹果酸、D-苹果酸、琥珀酸、马来酸、氢硫氰酸、草酸、苯甲酸、2-酮戊二酸和酒石酸共晶体。在另一个方面，本专利技术提供了另外的固体形式，诸如形式FUM-P3、形式FUM-P4、形式MLA-P3、形式MLA-P4、形式SUC-P3、形式SUC-P4、形式SUC-P5、形式MLE-P4和形式MLE-P6。在一些实施方案中，形式FUM-P3是化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，形式FUM-P4是化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，形式FUM-P5是化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，形式MLA-P3是化合物1的L-苹果酸盐。在一些实施方案中，形式MLA-P4是化合物1的L-苹果酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P3是化合物1的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式MLE-P4是化合物1的马来酸盐。在一些实施方案中，形式MLE-P6是化合物1的马来酸盐。本专利技术还提供了由化合物1和另外的化合物形成的共晶体。在某些实施方案中，所述共晶体是化合物1和所述另外的化合物的络合物。在某些实施方案中，另外的化合物是共形成体(coformer)，诸如溶剂和另外的药剂(例如，本文描述的另外的治疗剂剂或预防剂)。在一些实施方案中，形式FUM-P3是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式FUM-P4是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式MLA-P3是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式MLA-P4是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式SUC-P3是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式SUC-P5是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式MLE-P4是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式MLE-P6是化合物1和另外的化合物的共晶体。本专利技术还提供了化合物1的无定形形式。在某些实施方案中，所述无定形形式是形式A。在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的结晶形式和任选地选自以下的另外的成分：药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式C。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式D。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式E。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式F。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式G。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式H。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式I。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式J。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式K。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式L。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式M。在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸、或酒石酸盐，和任选地选自以下的另外的成分：药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式FUM-P3。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式FUM-P4。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式MLA-P4。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式SUC-P3。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式MLE-P4。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式MLE-P6。在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的无定形形式和任选地选自以下的另外的成分：药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式A。本文还提供了预防和/或治疗多种疾病、紊乱或状况的方法，所述方法包括向受试者施用本文描述的药物组合物。本文描述的药物组合物和用途包含本文描述的化合物1的多晶型物(例如，形式C至形式M)或盐(例如，富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐)的一种或更多种。定义以下定义是贯穿本申请使用的更一般性术语：术语“溶剂化物”指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物(例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式的化合物1的无定形形式A：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/798,9261.一种以下式的化合物1的无定形形式A：
2.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A由熔体的骤冷获得。
3.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A基本上不含杂质。
4.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A基本上不含结晶的化合物
1。
5.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A是基本上无水的。
6.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A通过与图1中示出的X射线
粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
7.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A通过具有与图2中示出的拉
曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
8.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A具有约148℃-156℃的观察
到的熔点。
9.一种化合物1的结晶形式C。
10.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C是基本上无水的。
11.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C基本上不含杂质。
12.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C基本上不含无定形的化合物1。
13.化合物1的所述结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与图3中示出的X射线粉末衍射
(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
14.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以
下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
15.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以
下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
16.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以
下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
17.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以
下表中的那些的六个峰来表征：
18.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以
下表中的那些的十六个峰来表征：
。
19.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与在图4中示出的拉曼光
谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
20.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过具有选自以下表中的那些
的特征峰的拉曼光谱来表征：
21.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过具有选自以下表中的那些
的特征峰的拉曼光谱来表征：
22.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与在图5中示出的DSC热分
析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
23.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过具有吸热的DSC热分析图
来表征，所述吸热具有约212℃的峰值温度(Tmax)。
24.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过具有约99J/g的ΔH的DSC
热分析图来表征。
25.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与图6中示出的DVS等温线
基本上相似的DVS等温线来表征。
26.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与在图7中示出的TG-FTIR
热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
27.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C具有约0.04mg/mL的观察到的
水溶解度。
28.如权利要求9所述的结晶化合物，其中所述结晶形式C被表征为在25℃和60％相对
湿度下储存持续至少24个月后具有基本上相同的XRPD图。
29.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C从乙醇/水获得。
30.一种化合物1的结晶形式D。
31.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D是基本上无水的。
32.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D基本上不含杂质。
33.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D基本上不含无定形的化合物
1。
34.化合物1的所述结晶形式D，其中所述结晶形式D通过与图9中示出的X射线粉末衍射
(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
35.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
36.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
37.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
38.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的七个或更多个峰来表征：
。
39.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的八个峰来表征：
。
40.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的二十八个峰来表征：
41.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过与图10中示出的拉曼光
谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
42.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
43.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
44.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过与图11中示出的DSC热分
析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
45.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过具有吸热的DSC热分析图
来表征，所述吸热具有约162℃、约176℃和约205℃的峰值温度(Tmax)。
46.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过具有约27.8J/g、约
24.3J/g和约13.7J/g的ΔH的DSC热分析图来表征。
47.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过与图12中示出的TG-FTIR
热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
48.如权利要求30所述的结晶化合物，其中所述结晶形式D被表征为在25℃和60％相对
湿度下储存持续至少24个月后具有基本上相同的XRPD图。
49.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D由在真空下干燥权利要求50
所述的结晶形式E来获得。
50.一种化合物1的结晶形式E。
51.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E是甲醇溶剂化物。
52.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶化合物是非化学计量的甲醇溶剂化
物。
53.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E基本上不含杂质。
54.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E基本上不含无定形的化合物
1。
55.化合物1的所述结晶形式E，其中所述结晶形式E通过与图13中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
56.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
57.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
58.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
59.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
60.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的七个峰来表征：
61.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的二十七个峰来表征：
62.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过与图14中示出的拉曼光
谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
63.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
64.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
65.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过与图15中示出的TG-FTIR
热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
66.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E从甲醇获得。
67.一种化合物1的结晶形式F。
68.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F是乙醇溶剂化物。
69.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶化合物是非化学计量的乙醇溶剂化
物。
70.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F基本上不含杂质。
71.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F基本上不含无定形的化合物
1。
72.化合物1的所述结晶形式F，其中所述结晶形式F通过与图16中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
73.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
74.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
75.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
76.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的六个峰来表征：
77.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的三十四个峰来表征：
78.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过与图17中示出的拉曼光
谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
79.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
80.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
81.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过与图18中示出的TG-FTIR
热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
82.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F从乙醇获得。
83.一种化合物1的结晶形式G。
84.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G是异丙醇溶剂化物。
85.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶化合物是非化学计量的异丙醇溶剂
化物。
86.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G基本上不含杂质。
87.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G基本上不含无定形的化合物
1。
88.化合物1的所述结晶形式G，其中所述结晶形式G通过与图19中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
89.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的两个或更多个峰来表征：
90.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
91.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的四个峰来表征：
92.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的十四个峰来表征：
93.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过与图20中示出的拉曼光
谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
94.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
95.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
96.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过与以下表中示出的TG-
FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征：
97.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G从异丙醇获得。
98.一种化合物1的结晶形式H。
99.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H是1-丁醇溶剂化物。
100.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶化合物是非化学计量的1-丁醇溶
剂化物。
101.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H基本上不含杂质。
102.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H基本上不含无定形的化合物
1。
103.化合物1的所述结晶形式H，其中所述结晶形式H通过与图22中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
104.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的两个或更多个峰来表征：
105.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
。
106.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
107.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的五个峰来表征：
。
108.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自
以下表中的那些的十三个峰来表征：
。
109.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过与以下表中示出的拉曼
光谱基本上相似的拉曼光谱来表征：
。
110.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
111.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过具有选自以下表中的那
些的特征峰的拉曼光谱来表征：
112.如权利要求97所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过与图24中示出的TG-
FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
113.如权利要求97所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H从1-丁醇获得。
114.一种化合物1的结晶形式I。
115.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I是四氢呋喃溶剂化物。
116.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶化合物是非化学计量的四氢呋喃
溶剂化物。
117.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I基本上不含杂质。
118.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I基本上不含无定形的化合
物1。
119.化合物1的所述结晶形式I，其中所述结晶形式I通过与图25中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
120.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
。
121.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
122.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
123.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的六个峰来表征：
。
124.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的十九个峰来表征：
。
125.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过与图26中示出的拉曼
光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
126.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
127.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
128.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过与图27中示出的TG-
FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
129.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I从四氢呋喃获得。
130.一种化合物1的结晶形式J。
131.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J是乙酸乙酯溶剂化物。
132.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶化合物是非化学计量的乙酸乙酯
溶剂化物。
133.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J基本上不含杂质。
134.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J基本上不含无定形的化合
物1。
135.化合物1的所述结晶形式J，其中所述结晶形式J通过与图28中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
136.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
137.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
138.如权利要求129所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
139.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的六个峰来表征：
140.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的六十个峰来表征：
141.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过与图29中示出的拉曼
光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
142.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
143.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
144.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过与图30中示出的TG-
FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
145.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J从乙酸乙酯获得。
146.一种化合物1的结晶形式K。
147.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K是二噁烷溶剂化物。
148.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶化合物是非化学计量的二噁烷溶
剂化物。
149.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K基本上不含杂质。
150.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K基本上不含无定形的化合
物1。
151.化合物1的所述结晶形式K，其中所述结晶形式K通过与图31中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
152.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
153.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
154.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
155.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
156.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的七个峰来表征：
。
157.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的二十个峰来表征：
158.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过与图32中示出的拉曼
光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
159.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
160.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征来表征：
。
161.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过与图33中示出的TG-
FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
162.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K从二噁烷获得。
163.一种化合物1的结晶形式L。
164.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L是吡啶溶剂化物。
165.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶化合物是非化学计量的吡啶溶剂
化物。
166.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L基本上不含杂质。
167.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L基本上不含无定形的化合
物1。
168.化合物1的所述结晶形式L，其中所述结晶形式L通过与图34中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
169.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
。
170.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
171.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
172.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的六个峰来表征：
。
173.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的十九个峰来表征：
。
174.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过与图35中示出的拉曼
光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
175.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
176.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
177.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过与图36中示出的TG-
FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
178.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L从吡啶/己烷获得。
179.一种化合物1的结晶形式M。
180.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M是二甲基亚砜溶剂化物。
181.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶化合物是非化学计量的二甲基亚
砜溶剂化物。
182.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M基本上不含杂质。
183.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M基本上不含无定形的化合
物1。
184.化合物1的所述结晶形式M，其中所述结晶形式M通过与图37中示出的X射线粉末衍
射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
185.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
186.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
187.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
188.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
189.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的七个峰来表征：
。
190.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选
自以下表中的那些的四十个峰来表征：
191.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过与图38中示出的拉曼
光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
192.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
193.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过具有选自以下表中的
那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
194.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过与图39中示出的TG-
FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
195.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M从二甲基亚砜/叔丁基甲基
醚获得。
196.一种化合物1的结晶形式FUM-P3。
197.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3是化合物1和富
马酸的共晶体。
198.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3是富马酸盐。
199.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3是半富马酸盐。
200.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3是丙酮溶剂化
物。
201.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶化合物是非化学计量的溶
剂化物。
202.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶化合物是半溶剂化物。
203.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3基本上不含杂
质。
204.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3基本上不含无
定形的化合物1。
205.化合物1的所述结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过与图40中示出的X
射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
206.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD
图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
207.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD
图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
208.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD
图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
209.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD
图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
210.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD
图中具有选自以下表中的那些的七个峰来表征：
。
211.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD
图中具有选自以下表中的那些的三十九个峰来表征：
212.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过与图41中
示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·L·弗林，达拉姆·保罗，A·J·哈维，瓦苏·V·赛斯拉曼，雷蒙德·E·福斯隆德，松·薛，罗伯·利文斯顿，艾哈迈德·哈沙什，
申请(专利权)人：生态学有限公司，艾恩伍德医药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU