取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途制造技术

总体上，本发明专利技术涉及取代的苯并呋喃基和取代的苯并噁唑基化合物，并且更具体地涉及由结构式(A)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中这些变量是如在此定义和描述的。本发明专利技术还包括具有结构式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的合成和在例如治疗癌症(例如，套细胞淋巴瘤)和其他疾病及紊乱中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2013年7月3日提交的美国临时申请号61/842,856，于2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879,070，于2013年11月15日提交的美国临时申请号61/904,843，以及于2014年4月4日提交的美国临时申请号61/975,171的权益。将这些申请的全部传授内容通过引用结合在此。专利技术背景癌症仍然是现有治疗对其而言不足的疾病。例如，每年在美国非霍奇金淋巴瘤的大约66,360新增病例中，约6％的病例涉及套细胞淋巴瘤(MCL)。针对MCL的治疗包括联合疗法、化学疗法以及干细胞移植。像很多癌症，尽管针对MCL的治疗已经得到改进，但是复发仍然常见，并且观察到治疗抗性。对有效治疗癌症如非霍奇金淋巴瘤的另外的类药化合物存在着明确需要。专利技术概述本专利技术涉及作为抗癌剂有用的取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物、或其药学上可接受的盐或组合物。在本专利技术的一个实施例中，这些取代的苯并呋喃基化合物由结构式(A)表示：或其药学上可接受的盐，其中每个变量是如在此定义和描述的。本专利技术的另一个实施例是如下组合物，该组合物包括本专利技术的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。本专利技术的又另一个实施例是一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、或包括本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。不受具体理论所束缚，据信，在此描述的化合物可以调节(例如，抑制)一种或多种p21活化激酶(PAK)，例如PAK1-6中的一种或多种。更确切地说并且不受具体理论所束缚，据信，在此描述的化合物可以结合至一种或多种PAK并且充当一种或多种PAK的别构调节剂。例如，在此描述的化合物可以通过结合至一种或多种PAK并使其去稳定或促进一种或多种PAK的降解来发挥其对一种或多种PAK的调节作用，由此调节(例如，抑制)一种或多种PAK对这一种或多种PAK下游的一种或多种蛋白质(例如，生长信号传导蛋白如Akt、ERK1/2、p90RSK、β-连环蛋白、丝切蛋白、p21和细胞周期蛋白D1)的作用。在一个具体实施例中，I组PAK中的一种或多种(例如，PAK1、PAK2、PAK3)被抑制。例如，PAK1被抑制，PAK2被抑制，PAK3被抑制或PAK1、PAK2和PAK3的组合(如PAK1和PAK2，PAK1和PAK3，PAK2和PAK3，或PAK1、PAK2和PAK3)被抑制。在一个具体实施例中，II组PAK中的一种或多种(例如，PAK4、PAK5、PAK6)被抑制。例如，PAK4被抑制，PAK5被抑制，PAK6被抑制或PAK4、PAK5和PAK6的组合(如PAK4和PAK5，PAK4和PAK6，PAK5和PAK6，或PAK4、PAK5和PAK6)被抑制。因此，在此描述的化合物可以有用于治疗PAK介导的紊乱。因此，在另一个实施例中，本专利技术是一种治疗对其有需要的受试者的PAK介导的紊乱的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学可接受的盐、或包括本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的另一个实施例是本专利技术的化合物用于治疗受试者的癌症或PAK介导的紊乱的用途。本专利技术的另一个实施例是本专利技术的化合物用于制造如下药剂的用途，该药剂用于治疗受试者的癌症或PAK介导的紊乱。本专利技术的化合物及其药学上可接受的盐和/或组合物有用于治疗多种癌症，例如淋巴瘤，并且更具体地，套细胞淋巴瘤。附图简要说明上述内容根据本专利技术的示例性实施例的以下更具体的描述应是显而易见的。图1是SILAC实验的示意图，并且显示了该实验设计。图2是蛋白质印迹的图像，并且显示了在U2OS细胞中用增加浓度的化合物585进行48小时处理对自噬标记(例如pAMPK、AMPK和LC3)的水平的影响。图3是蛋白质印迹的图像，并且显示用增加浓度的化合物585进行72小时处理对两个正常细胞系(NHDF和IMR-90)的PAK4信号传导具有很小影响至没有影响，如通过磷酸-PAK4、PAK4、磷酸-丝切蛋白、丝切蛋白、磷酸-β-连环蛋白、β-连环蛋白、PARP和半胱天冬酶3的水平所指示的。图4是当用1μM化合物585处理U2OS细胞持续一天、两天或三天所观察到的细胞周期改变的图示。图5是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了化合物504和510对CB-17SCID小鼠中的MDA-MB-468异种移植物的体积的影响。图6是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了不同浓度的化合物585对SCID小鼠中的Z-138异种移植物的体积的影响。图7是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了不同浓度的化合物585对SCID小鼠中的Hep3B异种移植物的体积的影响。图8是作为时间的函数的中值肿瘤体积(作为给药前肿瘤体积的百分比)的曲线图，并且显示了化合物667和化合物728对SCID小鼠中的Molt-4异种移植物的体积的影响。专利技术详细说明下文描述本专利技术的实例性实施例。定义本专利技术的化合物包括在上文中总体上描述的那些，并且通过在此披露的类别、子类别以及种类进一步说明。如在此使用的，除非另外指明，应当使用下面的定义。出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版本，化学和物理手册(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版对这些化学元素进行鉴定。此外，有机化学的一般原则描述于“OrganicChemistry(有机化学)”，ThomasSorrell(托马斯·索雷尔)，UniversityScienceBooks(大学科学书籍出版社)，索萨利托：1999，以及“March’sAdvancedOrganicChemistry(马奇的高等有机化学)”，第5版，Smith(史密斯)，M.B.与March(玛奇)，J.编，JohnWiley&Sons(约翰威利父子出版公司)，纽约：2001中，将它们的全部内容通过引用特此结合。在本说明书之内除非另外说明，在本说明书中使用的命名法总体上遵循在NomenclatureofOrganicChemistry(有机化学命名法)，A、B、C、D、E、F、和H章节，PergamonPress(帕加马出版社)，牛津，1979中说明的实例和规则，对于它的示例性的化学结构命名及关于化学结构命名的规则，将它通过引用结合在此。任选地，可以使用化学命名程序(ACD/ChemSketch，5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由结构式A表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是‑C(R30)‑或‑N‑；R30是氢、氘、(C1‑C4)烷基或卤素；Y选自‑C(R8)＝C(R6)‑R5‑N(R7)‑*和‑N(R7)‑R5‑C(R6)＝C(R8)‑*，其中“*”表示直接与‑[C(R3a)(R3b)]m‑邻近的Y的一部分；R5选自‑C(O)‑、‑C(S)‑和‑S(O)2‑；R6选自氢、CN和(C1‑C4)烷基；R7选自氢、(C1‑C4)烷基和(C3‑C6)环烷基；并且R8选自氢和(C1‑C4)烷基；Z是‑C(H)‑或‑N‑；每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素、卤代(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷基、‑O‑(C1‑C4)烷基、‑O‑卤代(C1‑C4)烷基、氰基、磺酸基以及‑S(O)0‑2(C1‑C4)烷基；R2是杂芳基或芳基；R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1‑C4)烷基；R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1‑C4)烷基以及(C3‑C6)环烷基；R9是碳环基或杂环基；m是0、1或2；n是0或1；并且当Z是‑C(H)‑时，p是0、1、2或3，并且当Z是‑N‑时，p是0、1或2，其中：每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.03 US 61/842,856;2013.09.17 US 61/879,070;1.一种由结构式A表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是-C(R30)-或-N-；
R30是氢、氘、(C1-C4)烷基或卤素；
Y选自-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*和-N(R7)-R5-C(R6)＝C(R8)-*，其中“*”表示直接与-[C
(R3a)(R3b)]m-邻近的Y的一部分；
R5选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-；
R6选自氢、CN和(C1-C4)烷基；
R7选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且
R8选自氢和(C1-C4)烷基；
Z是-C(H)-或-N-；
每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷
基、-O-卤代(C1-C4)烷基、氰基、磺酸基以及-S(O)0-2(C1-C4)烷基；
R2是杂芳基或芳基；
R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基；
R9是碳环基或杂环基；
m是0、1或2；
n是0或1；并且
当Z是-C(H)-时，p是0、1、2或3，并且当Z是-N-时，p是0、1或2，其中：
每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。
2.如权利要求1所述的化合物，由结构式I表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是-C(H)-或-N-；
Y选自-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*和-N(R7)-R5-C(R6)＝C(R8)-*，其中“*”表示直接与-[C
(R3a)(R3b)]m-邻近的Y的一部分；
R5选自-C(O)-和-S(O)2-；
R6选自氢、CN和(C1-C4)烷基；
R7和R8各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷
基、氰基、磺酸基以及-S(O)0-2(C1-C4)烷基；
R2是杂芳基或芳基；
R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基；
R9是碳环基或杂环基；
m是0、1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、2或3，其中：
每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取
代基取代：氨基、卤素、C1-C4烷基以及C1-C4卤代烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，由结构式B表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中每个独立地选自N和C(R10)，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中不多于一个是氮，并且
每个R10独立地是氢或适合的杂芳基取代基。
5.如权利要求4所述的化合物，由结构式II表示：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的化合物，其中由表示的化合物的部分选自：
以及并且任选地进
一步被取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中由表示的化合物的部分是8.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中每个R10独立地是氢、氨基、卤素、C1-C4烷
基或C1-C4卤代烷基。
9.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R2是被任选取代的苯基或具有1、2或3个独立
地选自氮、氧和硫的杂原子的被任选取代的C5-C6杂芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2是被任选取代的并且选自吡啶基、异噁唑基、噻
唑基、哒嗪基以及苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2选自6-氨基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、
6-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、噻唑-4-基、
哒嗪-3-基、4-氨基苯基以及6-(二甲基氨基)吡啶-3-基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b(如果存在的话)中每个是氢。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n是0。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Y是-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Y是-CH＝CH-C(O)-NH-*。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中m是1或2。
17.如权利要求16所述的化合物，其中m是1。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立
地选自氢和甲基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R3a和R3b(如果存在的话)中每个是氢。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中X是-C(H)-。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中X是-N-。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中p是0或1。
23.如权利要求22所述的化合物，其中p是1。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地选自卤素、卤代(C1-C4)
烷基、被任选取代的(C1-C4)烷基以及被任选取代的-O-(C1-C4)烷基。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R9任选地并且独立地被1、2或3个取代
基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R9被一个或多个独立地选自以下各项
的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷
基)NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代
的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R9被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取
代：卤素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)卤代烷基；-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其
中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)
2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以
及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R9被一个选自以下各项的取代基取代：-C(O)(C1-
C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被
任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形
成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；
并且进一步被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、被任选取代的(C1-C4)烷基
和(C1-C4)卤代烷基。
29.如权利要求26-28中任一项所述的化合物，其中由R11和R12连同它们共同附接的氮原
子一起形成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、
卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基以及(C1-C3)烷氧基。
30.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，由结构式III或IV表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、
(C3-C12)碳环基和(C3-C12)杂环基，其中每个烷基、碳环基和杂环基任选地且独立地被取代；
并且
R9a是被任选取代的芳基或被任选取代的杂芳基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的
(C1-C4)烷基以及被任选取代的-O-(C1-C4)烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R1a选自氢、氟、氯、-CF3、-CHF2、-OCH3以及-C
(CH3)3。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R1a选自氟、氯、-CF3以及-CHF2。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R1a是氯或-CF3。
35.如权利要求30所述的化合物，其中R1a选自被任选取代的(C3-C12)碳环基和被任选取
代的(C3-C12)杂环基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R1a选自被任选取代的(C6-C12)芳基和被任选取代
的(C5-C12)杂芳基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R1a选自被任选取代的苯基和被任选取代的(C6)
杂芳基。
38.如权利要求30-37中任一项所述的化合物，其中R9a任选地并且独立地被1、2或3个取
代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R9a被一个或多个独立地选自以下各项的取代基
取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)
NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或
者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或C1-C4烷基。
40.如权利要求39所述的化合物，其中R9a被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取
代：卤素；(C1-C4)烷基；(C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·巴罗格鲁，S·沙查姆，W·塞纳佩迪斯，D·麦考利，Y·兰德斯曼，G·格兰，O·卡利德，S·谢克特尔，
申请(专利权)人：卡尔约药物治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US