羊毛甾醇类化合物眼用制剂制造技术

本文公开了一种羊毛甾醇类化合物眼用制剂，具体地，本发明专利技术公开了一种包括浓度为5至250mM的羊毛甾醇类化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法，及其在眼科疾病的预防和治疗方面的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及眼部药物领域，具体地，本专利技术公布了一种羊毛甾醇类化合物的眼用制剂形式，及其用于治疗或预防白内障的用途。
技术介绍
白内障是一种以视力模糊、视力减退为主要症状的常发性致盲眼病，在全球4000万至4500万盲人中，因白内障致盲者占60％。白内障发生于眼部晶体上，由于老化、遗传、局部营养障碍、免疫与代谢异常、外伤、辐射等因素，患者个体的晶体代谢紊乱，导致晶状体蛋白变性发生错误堆积，从而影响光线进入眼内到达视网膜，最终表现为视力模糊甚至视力完全丧失的症状(Bloemendal,deJongetal.2004)。白内障发病不仅限于人类，很多哺乳动物物种(马、狗、猴等)都可发生白内障(Chauke,Magwebuetal.2016；Sande,Alvarezetal.2016)。白内障根据不同的病因可分为老年性白内障、先天性白内障、外伤性白内障和并发性白内障。目前，尚无临床药物能够对白内障进行有效治疗，患病个体只能通过手术更换人工晶体来改善视力。最新文献证明，固醇类分子可以减轻动物眼睛的白内障严重程度(Quinlan2015)。其中，羊毛甾醇(Lanosterol)被证明可以在体外逆转白内障晶体蛋白错误堆积，使晶体透明度恢复如初；动物实验中，在配合高频次眼内玻璃腔注射羊毛甾醇和其缓释剂的前提下，同时滴加含有羊毛甾醇的滴眼液可以减轻老年性白内障晶体混浊程度(Zhao,Chenetal.2015)。通过滴加眼药的眼部给药途径，生物的药物利用率只有5-10％，滴眼液中的有效成分很难在眼内达到或较长时间保持治疗疾病要求的浓度，大部分药物成分随泪腺等渠道在短时间内被排出眼外(Scruggs,Wallaceetal.1978；Chetoni,MariottiBianchietal.1996)。羊毛甾醇易溶于有机溶剂，如DMSO等，但极难溶于水，这使得其作为眼部用药主要有效成分时，很难单独以眼药水滴眼的形式达到治愈白内障的目的(Makley,McMenimenetal.2015，ShanmugamPM，BarigaliAetal.2015)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高浓度，具有合适的渗透压，眼部耐受性好，适合用于眼部给药的羊毛甾醇类化合物眼用制剂。本专利技术的另一目的是提供所述眼用制剂在治疗或预防人或非人哺乳动物白内障方面的应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种非创(non-invasive)给药的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括：(a)药学上可接受的载体，以及(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物；其中，所述眼用制剂中羊毛甾醇类化合物的浓度为5～250mM。在另一优选例中，所述的羊毛甾醇类化合物选自下组：(i)羊毛甾醇、或其或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；(ii)二氢羊毛甾醇、或其或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；(iii)上述组分(i)和(ii)的组合。在另一优选例中，所述的羊毛甾醇类化合物为羊毛甾醇。在另一优选例中，所述的羊毛甾醇类化合物为二氢羊毛甾醇。在另一优选例中，所述的羊毛甾醇类化合物为羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇的混合物。在另一优选例中，所述的羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇的混合物中，羊毛甾醇的含量C1与二氢羊毛甾醇的含量C2之比C1/C2为1:500至500：1，较佳地5：90至500：1，更佳地为80：1至200：1，最佳地为85：1至100：1。在另一优选例中，所述眼用制剂中，所有或基本上所有的羊毛甾醇类化合物是溶解的。在另一优选例中，所述的“所有或基本上所有的”指90-100％，较佳地95-100％，更佳地99-100％。在另一优选例中，所述眼用制剂中，羊毛甾醇类化合物的浓度为10～200mM，较佳地15～150mM，更佳地20～50mM；最佳地20～30mM。在另一优选例中，所述羊毛甾醇类化合物的浓度为约25mM。在另一优选例中，所述的眼用制剂选自下组：滴眼液、乳剂、凝胶、眼药膏、缓释微球、眼内缓释植片、眼部缓释药膜。在另一优选例中，所述的滴眼液为溶液形式。在另一优选例中，所述的滴眼液为乳液形式。在另一优选例中，所述的眼用制剂是均匀的溶液。在另一优选例中，所述的眼用制剂还包括可重构为液体的固态药物剂型(即所述剂型在添加液态的药学上可接受的载体后，可直接重构(reconstruct)成液态眼用制剂)。在另一优选例中，所述的液态的药学上可接受的载体为水。在另一优选例中，所述的眼用制剂还包括：(c)第二活性成分，其中所述的第二活性成分选自下组：唑类化合物、糖皮质激素类化合物、抗生素、或其组合。在另一优选例中，所述的第二活性成分为唑类化合物。在另一优选例中，所述的唑类化合物的浓度为0.05～40μM，较佳地0.5～10μM。在另一优选例中，所述的唑类化合物选自益康唑、异康唑、联苯苄唑、克霉唑、阿立哌唑、酮康唑、氟康唑、苯基咪唑、咪康唑、环菌唑、三唑醇、戊唑醇、丙环唑、或其组合。在另一优选例中，所述的唑类化合物为益康唑。在另一优选例中，所述的糖皮质激素化合物选自下组：地塞米松、氢化可的松、或其组合。在另一优选例中，所述的抗生素选自下组：妥布霉素、硫酸庆大霉素、金霉素、氯霉素、或其组合。在另一优选例中，在所述眼用制剂中，所述的第二活性成分为溶解形式。在另一优选例中，在所述眼用制剂中，所述的第二活性成分的含量为0.01-5wt％，较佳地为0.1-1wt％，按眼用制剂的总重量计。在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体是对眼睛无刺激性的。在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体包括选自下组的一种或多种载体：(a1)水；(a2)增溶剂；(a3)表面活性剂；(a4)增稠剂。(a5)渗透压调节剂；(a6)缓冲剂或所述缓冲剂构成的缓冲液；(a7)防腐剂；(a8)螯合剂；(a9)缓释剂。在另一优选例中，所述的增溶剂包括：多羟基化合物。在另一优选例中，所述的多羟基化合物与第一活性成分的用量之比为：50：1－1：50。在另一优选例中，所述的多羟基化合物选自下组：多羟基的醇类、环糊精、聚乙烯醇、或其组合。在另一优选例中，所述的多羟基化合物具有碳、氢和杂原子(如N)构成的骨架，并且活性基团基本上或全部是羟基。在另一优选例中，所述的多羟基化合物包括醇类多羟基化合物(如C2-C10多元醇)、和环糊精及环糊精衍生物。在另一优选例中，所述的多羟基化合物选自：丙二醇(polyeneglycol)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、环糊精衍生物、聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)，或其组合。在另一优选例中，所述的多羟基化合物为羟丙基-β-环糊精。在另一优选例中，所述表面活性剂选自：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、离液型(chaotropic)表面活性剂或其组合。在另一优选例中，所述非离子表面活性剂选自：吐温、司盘、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯类，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，或其组合。在另一优选例中，所述增稠剂选自：壳聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)，明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或其组合。在另一优选例中，所述的增稠剂为壳聚糖。在另一优选例中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非创(non‑invasive)给药的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括：(a)药学上可接受的载体，以及(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物；其中，所述眼用制剂中羊毛甾醇类化合物的浓度为5～250mM。

【技术特征摘要】
1.一种非创(non-invasive)给药的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括：(a)药学上可接受的载体，以及(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物；其中，所述眼用制剂中羊毛甾醇类化合物的浓度为5～250mM。2.如权利要求1所述眼用的制剂，其特征在于，所述的眼用制剂选自下组：滴眼液、乳剂、凝胶、眼药膏、缓释微球、眼内缓释植片、眼部缓释药膜。3.如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述的眼用制剂还包括：(c)第二活性成分，其中所述的第二活性成分选自下组：唑类化合物、糖皮质激素类化合物、抗生素、或其组合。4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的载体是对眼睛无刺激性的。5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述眼用制剂含有：多羟基化合物、任选的表面活性剂和任选的增稠剂，其中，按所述眼用制剂的总重量计，多羟基化合物的含量为0.1-50wt％；表面活性剂的含量为0-2wt％；增稠剂的含量为0-6wt％。6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述眼用制剂pH值为5.5～8....

【专利技术属性】
技术研发人员：郑钦元，责祎旦·加帕尔，
申请(专利权)人：上海毕傲图生物科技有限公司，郑钦元，
类型：发明
国别省市：上海;31