一种黄芩素衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一类黄芩素衍生物及其制备方法和应用。该黄芩素衍生物的通式I如下：式中R1为氢、炔丙基、2‑丙戊酯基或亚甲基三氮唑基团；R2为炔丙基或亚甲基三氮唑基团。该类化合物能够显著抑制白血病等多种类型血液肿瘤细胞的增殖和存活，多靶点抑制肿瘤细胞信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一类黄芩素衍生物及其制备方法。
技术介绍
黄酮类化合物广泛分布于蔬菜、水果和草本药材中，具有极高的药用价值，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节功能等，开发意义重大。中药黄芩（ScutellariabaicalensisGeorgi）首载于《神农本草经》，味苦、性寒，功能泄实火、除湿热，具有抑菌、除热、解毒、镇静、降压、利胆等作用。黄芩甙及黄芩甙元（黄芩素）是黄芩里所含的主要黄酮类化合物，两者具有共同的黄酮母体结构。黄芩甙和黄芩素具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗过敏、降压、利尿、利胆等多种药理活性。近年来有文献报道，黄芩甙和黄芩素对体外培养的乳腺癌细胞的生长具有抑制作用（SoF.V，etal.CancerLett.，112：127-133，1997）。也有文献报道黄芩甙及黄芩素对食道癌和胃癌细胞有很明显的杀伤效应（中国专利申请号CN031099335；中国专利申请号CN031099424）。黄芩素低毒高效，资源丰富，药材来源广泛，价格低廉，具有良好的发展前景。但是黄芩素存在水溶解性差、生物利用度低等缺点，这在一定程度上限制了其在药物治疗上的应用。目前，有研究表明黄芩素有抗白血病活性，但是活性并不高（IC50≈40μM）。因此，积极寻找具有高抗癌活性、低毒且成药性好的新型黄芩素衍生物对于白血病治疗有着极为重要的意义。本专利技术具有的突出优点包括：本专利技术的黄芩素衍生物是一类小分子化合物，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性结果，可以得出本专利技术的小分子黄芩素衍生物可用于治疗血液性相关的恶性肿瘤，具有较广的应用前景。本专利技术的小分子黄芩素衍生物，制备方法简单，产品纯度高，得率高，实用性强。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类黄芩素衍生物及其制备方法，该化合物能够显著抑制多种白血病、骨髓瘤等肿瘤细胞的增殖和存活，具有多靶点抑制肿瘤细胞信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一类黄芩素衍生物具有如下通式：式I中R1为氢、炔丙基、2-丙戊酯基或亚甲基三氮唑基团；R2为炔丙基或亚甲基三氮唑基团。该类黄岑素衍生物的结构式为下列结构式中的一种：。式IV中Ar为如下芳香基团中的一种：。式V、VII中Ar为如下芳香基团中的一种：。结构如化合物Ⅳ的黄芩素衍生物的制备方法如下：(1)黄芩素与3-溴丙炔在催化剂和溶剂的作用下反应得到化合物Ⅱ，催化剂为KHCO3，溶剂为DMF，反应温度为50~90℃，反应时间为0.5~4h；(2)将化合物Ⅱ与芳香叠氮化合物在催化剂和溶剂的作用下通过Click反应得到化合物Ⅳ，催化剂为CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠，溶剂为DMF和水，且DMF和水的体积比为9:1，反应温度为5~70℃，反应时间为2~48h。结构如化合物V的黄芩素衍生物的制备方法如下：（1）黄芩素与3-溴丙炔在催化剂和溶剂的作用下反应得到化合物Ⅲ，催化剂为催化剂为K2CO3，溶剂为DMF,反应温度为70℃，反应温度为50~90℃，反应时间为0.5~4h；（2）化合物Ⅲ与芳香叠氮化合物在催化剂和溶剂的作用下通过Click反应得到化合物Ⅴ，催化剂为CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠，溶剂为DMF和水，且DMF和水的体积比为9:1，反应温度为5~70℃，反应时间为2~48h。结构如化合物Ⅵ和Ⅶ的黄芩素衍生物的制备方法如下：(1)黄芩素与3-溴丙炔在催化剂和溶剂的作用下反应得到化合物Ⅱ，催化剂为KHCO3，溶剂为DMF，反应温度为50~90℃，反应时间为0.5~4h；(2)化合物II与2，2-二-正丙基乙酰基氯在催化剂和溶剂的作用下反应得到化合物Ⅵ，所述催化剂为三乙胺，溶剂为二氯甲烷，反应温度为0~30℃，反应时间为0.5~24h；(3)化合物Ⅵ与芳香叠氮化合物在催化剂和溶剂的作用下通过Click反应得到化合物VII，催化剂为CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠，溶剂为DMF和水，且DMF和水的体积比为9:1，反应温度为5~70℃，反应时间为2~48h。本专利技术的显著优点在于：（1）该化合物能够显著抑制多种白血病、骨髓瘤等肿瘤细胞的增殖和存活，具有多靶点抑制肿瘤细胞信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。（2）本专利技术所需材料易得、成本低廉，反应操作简单，易于处理。具体实施例所用原料：K2CO3为碳酸钾，KHCO3为碳酸氢钾，DMF为二甲基甲酰胺，H2O为水，Sodiumascorbate为抗坏血酸钠，CuSO4·5H2O为五水硫酸铜，Et3N为三乙胺，CH2Cl2为二氯甲烷。实施示例1：5,6-Dihydroxy-2-phenyl-7-(prop-2-yn-1-yloxy)-4H-chromen-4-one（化合物II）的制备：在100mL小瓶中加入540mgBaicalein（黄芩素）、300mgKHCO3和6mLDMF，室温下滴加250mg3-溴丙炔，70℃加热回流搅拌反12小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入50mL水和50mL乙酸乙酯以及5mL的1mol/L盐酸，萃取得到的有机相再用50mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到350mg最终产物。萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到430mg最终产物II；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.55(s，1H)，7.97–7.85(m，2H)，7.64–7.54(m，2H)，7.53–7.49(m，1H)，6.77(s，1H)，6.70(s，1H)，5.43(s，1H)，4.90(s，2H)，2.63(s，1H)。实施示例2：5-Hydroxy-2-phenyl-6,7-bis(prop-2-yn-1-yloxy)-4H-chromen-4-one（化合物III）的制备在100mL小瓶中加入513mgBaicalein（黄芩素）、481mgK2CO3和20mL丙酮，室温下滴加475mg3-溴丙炔，70℃加热回流搅拌反18小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入50mL水和50mL乙酸乙酯以及5mL的1mol/L盐酸，萃取得到的有机相再用50mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到350mg最终产物。萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到400mg最终产物III；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.55(s，1H)，7.97–7.85(m，2H)，7.64–7.54(m，2H)，7.53–7.49(m，1H)，6.77(s，1H)，6.70(s，1H)，5.43(s，1H)，4.90(s，2H)，2.63(s，1H)。实施示例3：5,6-Dihydroxy-2-phenyl-7-((1-(p-tolyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-4-one（化合物IVa）的制备在20mL小瓶中加入92mg化合物II、12mg抗坏血酸钠，14mg五水硫、4.5mLDMF和0.5mL水，室温下滴加17本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种黄芩素衍生物，其特征在于：具有如下结构通式：式I中R1为氢、炔丙基、2‑丙戊酯基或亚甲基三氮唑基团；R2为炔丙基或亚甲基三氮唑基团。

【技术特征摘要】
1.一种黄芩素衍生物，其特征在于：具有如下结构通式：式I中R1为氢、炔丙基、2-丙戊酯基或亚甲基三氮唑基团；R2为炔丙基或亚甲基三氮唑基团。2.根据权利要求1所述的黄芩素衍生物，其特征在于：黄岑素衍生物的结构为如下结构中的一种：。3.根据权利要求2所述的一类黄芩素衍生物，其特征在于：所述式IV中Ar取所列芳香基团中的一种：。4.根据权利要求2所述的一类黄芩素衍生物，其特征在于：所述式V、VII中Ar取所列芳香基团中的一种：。5.一种如权利要求2所述的黄芩素衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）黄芩素与3-溴丙炔在催化剂和溶剂的作用下反应得到化合物Ⅱ，催化剂为KHCO3，溶剂为DMF，反应温度为50~90℃，反应时间为0.5~4h；（2）将化合物Ⅱ与芳香叠氮化合物在催化剂和溶剂的作用下通过Click反应得到化合物Ⅳ，催化剂为CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠，溶剂为DMF和水，且DMF和水的体积比为9:1，反应温度为5~70℃，反应时间为2~48h。6.一种如权利要求2所述的黄芩素衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）黄芩素与3-溴丙炔在催化剂和溶剂的作用下反应得到化合物Ⅲ，催化剂为催化剂为K2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈海军，胡建达，陈英玉，吴建磊，刘炫萍，李财龙，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建;35