酒石酸长春瑞滨的制备方法技术

技术编号:14459504 阅读:51 留言:0更新日期:2017-01-19 16:43
本发明专利技术涉及一种酒石酸长春瑞滨的制备方法,包括用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化合物,再加入文多林进行偶合,接着加入还原剂进行还原反应,然后与L‑酒石酸反应成盐,制得酒石酸长春瑞滨。本发明专利技术所得的产品,不仅收率高,而且纯度、手性纯度(ee值)非常好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域,尤其涉及酒石酸长春瑞滨的制备方法
技术介绍
上世纪已发现长春瑞滨及下述式I化合物均有抗肿瘤活性,但式I化合物在国内外早已停止开发,长春瑞滨则被开发上市。长春瑞滨的制备方法基本都是先获得脱水长春花碱,再通过下述3种方法进一步制备而成:(1)脱水长春花碱经N-氯代苯并三唑氯代,所得氯代物在水存在下用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨;(2)脱水长春花碱经间氯过氧苯甲酸氧化,然后经三氟乙酸酐处理开环、重排而得到长春瑞滨;(3)脱水长春花碱经溴代琥珀酰亚胺溴代,所得溴代物在水存在下用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨。其中方法2被报道收率较低,更多文献集中在收率较高的方法3上。脱水长春花碱的制备方法中,半合成法收率较高,国内公司实际上也较多采用该方法,如海正公司:其中但浙江大学金美春在学位论文中披露,采用液相系统对浙江海正公司生产的酒石酸长春瑞滨进行分离,得到了4种未知组份杂质。酒石酸长春瑞滨在国内外上市的主要剂型为注射剂,杂质将极大地影响制剂澄清度、稳定性、安全性等。因此本领域急需一种制备工艺简单,纯度高,适合工业开发的制备方法。
技术实现思路
本申请旨在解决上述问题,提供一种制备工艺简单、高收率、高纯度的酒石酸长春瑞滨制备方法。本专利技术由以下技术方案实现:本专利技术的酒石酸长春瑞滨的制备方法,包括用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化合物,再加入文多林进行偶合,接着不经分离直接加入还原剂进行还原反应,然后与L-酒石酸反应成盐,制得酒石酸长春瑞滨。优选地,所述有机过氧酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸,更优选为中等氧化能力的过氧苯甲酸。优选地,所述还原剂与式I化合物的摩尔比为4~6:1,更优选为5:1。优选地,所述还原剂为二氧化硫脲。还原反应可在碱性条件下进行,比如加入醋酸盐溶液以调节反应体系的pH。优选地,所述氯化铁与式I化合物的摩尔比为2~4:1,更优选为3:1。优选地,所述有机过氧酸与式I化合物的摩尔比为1.0~1.2:1,优选为1.0:1。优选地,所述文多林与式I化合物的摩尔比为1.0~1.2:1,优选为1.1:1。优选地,所述氧化反应的温度为-5℃~5℃,优选为0℃。反应时间可为1~3h,如2h。优选地,所述偶合反应的温度为-5℃~5℃,优选为0℃。反应时间可为3~5h,如4h。优选地,所述还原反应的温度为65~85℃,优选为75℃。反应时间可为2~4h,如3h。专利技术人惊奇地发现,通过筛选特定的氧化体系,实现了一锅法制备长春瑞滨,而无需像现有技术那样,先制备脱水长春花碱,再通过多步反应转化成长春瑞滨,大大简化了反应步骤,操作简便,适合工业化生产。进一步的,本专利技术的摩尔收率不低于80%,产品纯度高于90%,手性纯度(ee值)更是大于99%。具体实施方式为了更好地说明本专利技术及其所取得的效果,下面将结合具体实施例来做进一步说明,但本专利技术的范围并非局限于实施例的具体方案。实施例1:向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物,控温至0℃,搅拌下滴加3mol/L三氯化铁的氯化钠溶液10ml,加入10mmol的过氧乙酸,在0℃下搅拌反应2h,然后加入文多林11mmol,在0℃下继续搅拌反应4h;控温至75℃,继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml,然后加入二氧化硫脲40mmol,75℃反应3h,用二氯甲烷100mL×3萃取,饱和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂;继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐,搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出过滤,真空干燥,得到纯白色产品9.59g,经检测所得产品为酒石酸长春瑞滨(鉴定数据见后附的表格),产品纯度为90.5%,ee值99.5%,摩尔收率为80%(以式I化合物计)。经质谱确认,该产品摩尔质量为1079.1;采用d6DMSO为溶剂进行13C-NMR、1H-NMR检测,本专利技术所得产品的数据表征分析结果见下表:1H-NMR数据和解析表13C-NMR数据和解析表实施例2:向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物,控温至0℃,搅拌下滴加3mol/L三氯化铁的氯化钠溶液10ml,加入10mmol的过氧苯甲酸,在0℃下搅拌反应2h,然后加入文多林11mmol,在0℃下继续搅拌反应4h;控温至75℃,继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml,然后加入二氧化硫脲40mmol,75℃反应3h,用二氯甲烷100mL×3萃取,饱和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂;继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐,搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出过滤,真空干燥,得到纯白色产品9.67g。13CNMR图谱与表1和表2一致,检测得其纯度为95.0%,ee值99.8%,摩尔收率为85%(以式I化合物计)。实施例3:向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物,控温至0℃,搅拌下滴加3mol/L三氯化铁的氯化钠溶液10ml,加入10mmol的过氧苯甲酸,在0℃下搅拌反应2h,然后加入文多林11mmol,在0℃下继续搅拌反应4h;控温至75℃,继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml,然后加入二氧化硫脲50mmol,75℃反应3h,用二氯甲烷100mL×3萃取,饱和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂;继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐,搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出过滤,真空干燥,得到纯白色产品9.78g。13CNMR图谱与表1和表2一致,检测得其纯度为99.5%,ee值99.8%,摩尔收率为90%(以式I化合物计)。对比例:向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物,控温至0℃,搅拌下滴加3mol/L三氯化铁的氯化钠溶液10ml,再然后加入10mmol的过氧化氢,在0℃下继续搅拌反应2h,然后加入文多林11mmol,在0℃下继续搅拌反应4h;控温至75℃,继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml,然后加入二氧化硫脲40mmol,75℃反应3h,用二氯甲烷100mL×3萃取,饱和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂;继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐,搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出过滤,真空干燥,得到纯白色产品11.56g。13CNMR图谱与表1和表2一致,检测得其纯度为70.0%,ee值80.0%,摩尔收率为60%(以式I化合物计)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
酒石酸长春瑞滨的制备方法,包括以下步骤:1)用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化合物,加入文多林进行偶合,不经分离直接加入还原剂进行还原反应,制备得到长春瑞滨;2)长春瑞滨与L‑酒石酸反应成盐,制得酒石酸长春瑞滨。

【技术特征摘要】
1.酒石酸长春瑞滨的制备方法,包括以下步骤:1)用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化合物,加入文多林进行偶合,不经分离直接加入还原剂进行还原反应,制备得到长春瑞滨;2)长春瑞滨与L-酒石酸反应成盐,制得酒石酸长春瑞滨。2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述有机过氧酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸。3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述还原剂与式I化合物的摩尔比为4~6:1,优选为5:1。4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述还原剂为二氧化硫脲。5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氯化铁与式I化合物的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈刚胜胡春勇李琴王春玲
申请(专利权)人:江苏豪森药业集团有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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