S-(羧甲基)-L-半胱氨酸的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一种药物的新用途，具体地说，涉及S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐在制备用于预防或治疗支气管扩张药物中的应用。本发明专利技术利用S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐可显著抑制支气管扩张模型动物氧化应激及炎性损伤，从而可以应用在制备预防和治疗支气管扩张的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，具体而言，本专利技术涉及S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐的药物新用途。
技术介绍
支气管扩张（bronchiectasis，简称“支扩”）是指由于支气管及其周围组织的慢性炎症和气道阻塞，导致支气管组织结构受到较严重的病理性破坏，引起管腔扩张、变形的疾病。典型的临床症状有慢性咳嗽、咳大量脓痰和反复咯血等。支扩主要致病因素为支气管感染、阻塞和牵拉，部分有先天遗传因素。患者多有麻疹、百日咳或支气管肺炎等病史。感染是引起支气管扩的最常见原因（GaoY,GuanW,XuG,etal.Theroleofviralinfectioninpulmonaryexacerbationsofbronchiectasisinadults:Aprospectivestudy.Chest.2015;147(6):1635-43.）。肺结核、百日咳、腺病毒肺炎可继发支气管扩张，曲霉菌和支原体以及引起慢性坏死性支气管肺炎的病原体也可继发支气管扩张（GuanWJ,GaoYH,XuG,etal.AetiologyofbronchiectasisinGuangzhou,southernChina.Respirology.2015;20(5):739-48.）。一般认为，支扩的发病机制为多种病因引起支气管及其周围组织发生慢性炎症，中性粒细胞产生氧自由基、炎性因子和弹性蛋白酶，破坏管壁弹力纤维、平滑肌和软骨，管壁变形和扩张，而炎症致支气管黏膜肿胀，黏液分泌增多，加重支气管堵塞；此外扩张的支气管黏膜上的纤毛运动障碍，使分泌的黏液不能排出体外，加重局部感染，细菌滋生，使感染更加严重，形成恶性循环。支扩治疗的目标是减少急性加重次数并提高生活质量。除积极治疗基础疾病外，根据发病机制，常用治疗方法包括抗感染、抗炎、清除气道分泌物、外科手术等，但治疗效果有限，因此，发现其他有效的支扩治疗药物临床意义重大。S-(羧甲基)-L-半胱氨酸（carbocisteine、carboxymethylcysteine），又称羧甲司坦，于1961年由法国Joullie公司首先开发并应用于临床，为粘痰溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白的产生减少，且可直接作用于粘蛋白的二硫键，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滞性，易于咯出；可提高粘膜纤毛清除率；降低气道高反应性。CMC进入体内后易脱去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巯基能与活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）等的亲电子基团相互作用，发挥直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽（GSH）的前体，能再合成具有生物活性的GSH，增加体内GSH的浓度，起到间接抗氧化作用。临床上CMC主要用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。近来，有报道CMC可以抑制体外鼻病毒、IL-1β、过氧化氢等刺激所致的IL-6、IL-8等炎性因子的释放（YasudaH,YamayaM,SasakiT,etal.Carbocisteineinhibitsrhinovirusinfectioninhumantrachealepithelialcells.EurRespirJ.2006;28(1):51-8.NogawaH,IshibashiY,OgawaA,etal.Carbocisteinecanscavengereactiveoxygenspeciesinvitro.Respirology.2009;14(1):53-9.WangW,ZhengJP,ZhuSX,etal.Carbocisteineattenuateshydrogenperoxide-inducedinflammatoryinjuryinA549cellsviaNF-κBandERK1/2MAPKpathways.IntImmunopharmacol.2015;24(2):306-13），以及抑制香烟烟雾所致的肺气肿模型大鼠氧化应激及基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的释放（HanaokaM,DromaY,ChenY,etal.Carbocisteineprotectsagainstemphysemainducedbycigarettesmokeextractinrats.Chest.2011;139(5):1101-8.）。羧甲司坦具有一定抗氧化、抗炎作用，但对于支扩的报道未见。
技术实现思路
针对于此，本专利技术的目的在于，提供一种S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐在制备预防和治疗支气管扩张药物中的新用途，能有效地减轻该类患者氧化应激和炎性损伤。为实现S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐在制备用于防治支气管扩张的药物中的应用，可以将S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐制成胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。本专利技术解决技术问题采用的技术方案为：将S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐制成片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、干混悬剂、丸剂或滴丸剂中的一种，为实现这些制剂的制备，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼酯、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。在本专利技术中，术语“药学上可接受的盐”包括与无机碱形成的羧酸盐，如钠、钾、钙、镁、铵等无机碱的盐；与有机碱形成的羧酸盐，如葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、N,N-二苄基-1,2-乙二胺、精氨酸、赖氨酸等的盐，或无毒性的盐类。本专利技术提供的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐在可以在制备预防或治疗支气管扩张药物中应用，所能治疗的支气管扩张包括囊性纤维化支气管扩张与非囊性纤维化性支气管扩张。而且其所能治疗的支气管扩张可由支气管感染、阻塞和牵拉引起；或可由免疫功能缺陷引起；或可由先天遗传因素引起。再进一步地，其可以治疗合并慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘的支气管扩张。为了更好地理解本专利技术的实质，下面用S-(羧甲基)-L-半胱氨酸在动物体内的试验结果，说明其在制药领域的新用途。药物效果实验1.实验方法1.1支扩大鼠的制备90只大鼠随机分为6组，分别为正常组、模型组、阳性组、S-(羧甲基)-L-半胱氨酸高中低剂量组，每组15只。除正常组外，其余5组大鼠戊巴比妥钠麻醉后，仰卧位固定，常规消毒，分离气管，进行气管插管，气管插管至右侧肺底叶，快速注入20μL绿脓杆菌菌液（浓度为105CFU/L）和1mL空气。本文档来自技高网...

【技术保护点】
S‑(羧甲基)‑L‑半胱氨酸及其药学上可以接受的盐在制备用于预防或治疗支气管扩张的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐在制备用于预防或治疗支气管扩张的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐的用途，其特征在于：所述药物为以S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐为有效成分以及药用载体的药物组合物。3.根据权利要求1所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐的用途，其特征在于：所述药物为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸。4.根据权利要求1所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其药学上可以接受的盐的用途，其特征在于：所述的药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N,N-二苄基-1,2-乙二胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐。5.根据权利要求1-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱少璇，钟南山，郑劲平，王玮，陈荣昌，关伟杰，王健松，陈红英，郭春梅，
申请(专利权)人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，广州呼吸疾病研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44