来那度胺的药物组合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及一种来那度胺的药物组合物及其制备方法，该药物组合物包含来那度胺、稀释剂、崩解剂、润滑剂以及任选药学上可接受的载体。本发明专利技术来那度胺药物组合物具有良好的稳定性和药物溶出度，产品质量可控，制备方法工艺简单、可操作性强、适宜工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂，具体涉及来那度胺的药物制剂及其制备方法。
技术介绍
来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)，化学名为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮，分子式C13H13N3O3，其分子量为259.2606。来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，是沙利度胺的类似物，但比沙利度胺的副作用更小，且不引起新生儿畸形。临床上主要用于骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)，白血病和套细胞淋巴瘤等的治疗，于2005年获得FDA获准上市。来那度胺是新一代免疫调节剂的代表药物，具有双重的作用机制。专利号为US7119106提供了来那度胺或其酸加成盐的药物组合物，以明胶溶液将甘露醇和乳糖混合物湿法制粒，然后与来那度胺及其他辅料压制成咀嚼片；或以淀粉糊作为粘合剂湿法制粒，然后压片；或把活性成分、微晶纤维素、月桂醇硫酸钠、硬脂酸镁干混后填充成明胶干填胶囊。专利号为CN200910098087.X提供了一种水难溶性药物的药物组合物及其制备方法，将来那度胺、PVP和尤特奇树脂溶于乙醇后喷在乳糖颗粒/小丸表面，然后混合硬脂酸镁等其他辅料填充胶囊或压制成片。专利号为CN201010139836.1提供了来那度胺普通口服固体制剂的制备方法，其由来那度胺、预混粉、交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁组成，以聚维酮溶于无水乙醇作为粘合剂进行湿法制粒，预混粉为重量比2：3的乳糖与微晶纤维素混合物。专利号为201310752093.9提供了一种用于治疗骨髓增生异常综合症的药物组合物，包括如下组分：来那度胺、载体、增溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂，通过采用干法制粒获得片剂或胶囊。专利号为201610122079.4提供了一种来那度胺药物组合物片剂及其制备方法，其由来那度胺晶体、乳糖、微晶纤维素、魔芋葡甘聚糖、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠和粉状纤维素组成，并且需要采用高压电喷方法对来那度胺进行处理。但这些方法操作步骤长，制粒及干燥耗时较长、耗能较高，需要的设备较多、制备效率低、生产成本高；由于出现晶型变化或“粗化”现象而导致药物的溶出减慢；制粒孔隙率、比表面积等性质的重现性受影响因素较多，对药物溶出的稳定性的影响较大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种来那度胺的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性和药物溶出度，生物利用度高。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种药物组合物，其包含来那度胺、稀释剂、崩解剂、润滑剂以及任选药学上可接受的载体。本专利技术所述药物组合物，其中所述任选药学上可接受的载体包括增溶剂、助流剂、矫味剂。本专利技术所述药物组合物，其中来那度胺采用微粉化处理，优选来那度胺平均粒径D(0.9)≤70μm，D(0.5)≤20μm；优选来那度胺平均粒径D(0.9)≤60μm，D(0.5)≤20μm，更优选50μm≤D(0.9)≤60μm，15μm≤D(0.5)≤20μm。本专利技术所述药物组合物，其中药物组合物的休止角为≤40°，优选休止角为≤38°，更优选休止角为≤35°。本专利技术所述药物组合物，按重量份数计，包含来那度胺1～8份、稀释剂30～80份、崩解剂1～5份、润滑剂0.1～1份。本专利技术所述药物组合物，按重量份数计，包含来那度胺1～5份、稀释剂35～75份、崩解剂1.2～2.4份、润滑剂0.4～0.8份；本专利技术所述药物组合物，按重量份数计，包含来那度胺1份、稀释剂37.4份、崩解剂1.2份、润滑剂0.4份。本专利技术所述药物组合物，按重量份数计，包含来那度胺3份、稀释剂73.8份、崩解剂2.4份、润滑剂0.8份。本专利技术所述药物组合物，按重量份数计，包含来那度胺5份、稀释剂71.8份、崩解剂2.4份、润滑剂0.8份。本专利技术所述药物组合物，其中所述稀释剂选自玉米淀粉、乳糖、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙和微晶纤维素中的任意一种或几种的混合物，优选乳糖和微晶纤维素的混合物。进一步地，乳糖和微晶纤维素的重量比为1.0～5.0:1，优选2.0～4.0:1，更优选3.4～3.7:1。本专利技术所述药物组合物，其中所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维钙、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和预胶凝淀粉中的任意一种或几种的混合物，优选交联羧甲基纤维素钠。本专利技术所述药物组合物，其中所述粘合剂选自水、乙醇、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶和阿拉伯胶中的任意一种或几种的混合物。本专利技术所述药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉中的任意一种或几种的混合物，优选硬脂酸镁。本专利技术所述药物组合物，其中所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的任意一种或几种的混合物。本专利技术所述药物组合物，其中助流剂选自微粉硅胶、粉状纤维素、硅酸镁、硅酸钙和无水三硅酸镁中的任意一种或几种的混合物。本专利技术所述药物组合物，按重量份数计，包含来那度胺1-8份、乳糖25-60份、微晶纤维素5-20份、交联羧甲基纤维素钠1～5份、硬脂酸镁0.1-1份。本专利技术所述药物组合物，按重量份数计，包含来那度胺1-5份、乳糖29-60份、微晶纤维素8-16份、交联羧甲基纤维素钠1.2～2.4份、硬脂酸镁0.4-0.8份；本专利技术的一个具体实施方案中，按重量份数计，包含来那度胺1份、乳糖29.4份、微晶纤维素8份、交联羧甲基纤维素钠1.2份、硬脂酸镁0.4份。本专利技术的另一个具体实施方案中，按重量份数计，包含来那度胺3份、乳糖57.8份、微晶纤维素16份、交联羧甲基纤维素钠2.4份、硬脂酸镁0.8份本专利技术的另一个具体实施方案中，按重量份数计，包含来那度胺5份、乳糖55.8份、微晶纤维素16份、交联羧甲基纤维素钠2.4份、硬脂酸镁0.8份。本专利技术的另一个具体实施方案中，所述药物组合物含有以下组分：来那度胺5mg，无水乳糖147mg，微晶纤维素40mg，交联羧甲基纤维素钠6.0mg，硬脂酸镁2.0mg。本专利技术的另一个具体实施方案中，所述药物组合物含有以下组分：来那度胺10mg，无水乳糖294mg，微晶纤维素80mg，交联羧甲基纤维素钠12.0mg，硬脂酸镁4.0mg。本专利技术的另一个具体实施方案中，所述药物组合物含有以下组分：来那度胺15mg，无水乳糖289mg，微晶纤维素80mg，交联羧甲基纤维素钠12.0mg，硬脂酸镁4.0mg。本专利技术的另一个具体实施方案中，所述药物组合物含有以下组分：来那度胺25mg，无水乳糖279mg，微晶纤维素80mg，交联羧甲基纤维素钠12.0mg，硬脂酸镁4.0mg。本专利技术所述药物组合物，可进一步制成口服固体制剂，优选口服固体制剂为胶囊、片剂或颗粒剂。本专利技术所述药物组合物制成口服固体制剂时，每一单位制剂中含有临床应用中所需要的单位剂量。比如，本专利技术的每一胶囊剂中，可以含有1mg～30mg来那度胺，优选2.5mg～25mg，特别优选含有2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg来那度胺。本专利技术所述药物组合物制成口服固体制剂时，受试者口服后，可被快速吸收，达峰时间约为1小时，体内有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含来那度胺、稀释剂、崩解剂、润滑剂以及任选药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含来那度胺、稀释剂、崩解剂、润滑剂以及任选药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述任选药学上可接受的载体包括增溶剂、粘合剂、助流剂、表面活性剂或矫味剂。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：来那度胺平均粒径D（0.9）≤70μm，D（0.5）≤20μm；优选来那度胺平均粒径D（0.9）≤60μm，D（0.5）≤20μm，更优选50μm≤D（0.9）≤60μm，15μm≤D（0.5）≤20μm。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的休止角为≤40°，优选休止角为≤38°，更优选休止角为≤35°。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：按重量份数计，包含来那度胺1~8份、稀释剂30~80份、崩解剂1~5份、润滑剂0.1~1份；优选包含来那度胺1~5份、稀释剂35~75份、崩解剂1.2~2.4份、润滑剂0.4~0.8份；更优选包含来那度胺1份、稀释剂37.4份、崩解剂1.2份、润滑剂0.4份，或包含来那度胺3份、稀释剂73.8份、崩解剂2.4份、润滑剂0.8份，或包含来那度胺5份、稀释剂71.8份、崩解剂2.4份、润滑剂0.8份。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述稀释剂选自玉米淀粉、乳糖、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙和微晶纤维素中的任意一种或几种的混合物，优选乳糖和微晶纤维素的混合物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：乳糖和微晶纤维素的重量比为1.0~5.0:1，优选2.0~4.0:1，更优选3.4~3.7:1。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维钙、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和预胶凝淀粉中的任意一种或几种的混合物，优选交联羧甲基纤维素钠。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉中的任意一种或几种的混合物，优选硬脂酸镁。10.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的任意一种或几种的混合物。11.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述粘合剂选自水、乙醇、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶和阿拉伯胶中的任意一种或几种的混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙长安，陈刚胜，陈中亚，周炳城，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32