马西替坦相关物质的制备方法技术

技术编号:14413170 阅读:156 留言:0更新日期:2017-01-12 01:10
本发明专利技术公开了马西替坦相关物质的制备方法。具体地,本发明专利技术涉及一种抗肺动脉高压药物马西替坦(N‑[5‑(4‑溴苯基)‑6‑[2‑[(5‑溴‑2‑嘧啶基)氧]乙氧基]‑4‑嘧啶基]‑N'‑丙基磺酰胺)代谢产物(式I化合物)的制备方法,该方法将马西替坦经加热反应得到目标化合物,该方法可以高效、高纯度地制得目标产物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种马西替坦代谢产物5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的制备方法。
技术介绍
马西替坦(Macitentan,结构如下)由Actelion公司研制开发。2013年10月18日获得美国FDA批准上市(商品名Opsumit),用于PAH(WHOGroupI)的治疗。马西替坦是一种内皮素受体拮抗剂(ERA),适用于PAH(WHO分级Ⅰ)治疗,以减缓疾病进展,包括延缓死亡、静脉或皮下注射前列环素类药物或PAH症状恶化(6分钟步行距离下降、PAH症状恶化以及需要其他PAH药物治疗)。本品还能减少PAH的住院治疗。文献Xenobiotica(2012);42(9):901-910报道了马西替坦的代谢过程,如下所示:其中,式(I)化合物是马西替坦的一个主要代谢产物,文献名称为ACT-080803。马西替坦的临床研究中需要一定纯度的式(I)化合物作为对照品,而文献中未见到式(I)化合物的合成方法报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题,提供一种式(I)化合物5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的制备方法,式(I)化合物即为本专利技术所述的马西替坦相关物质。本专利技术人在实验中发现,以马西替坦为起始原料,通过在有机溶剂中加热降解反应的方法可以高效、高纯度地制得式(I)化合物。本专利技术制备式(I)化合物的方法,包括如下步骤:(a)将马西替坦和有机溶剂加热至温度范围反应;(b)收集式(I)化合物粗品;(c)纯化式(I)化合物。本专利技术的反应流程如下式所示:优选的,步骤(a)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇和/或乙二醇,更优选乙二醇。优选的,步骤(a)中所述的温度范围是60~160℃,更优选110~130℃。优选的,步骤(b)具体为:将步骤(a)中反应液加入水,用有机溶剂萃取,萃取液干燥、过滤、浓缩得到式(I)化合物粗品。优选的,步骤(c)具体为:步骤(b)中式(I)化合物粗品在甲醇中搅拌、过滤。特别优选的,本专利技术的制备方法包括下列步骤:将马西替坦,乙二醇加入三口瓶中(马西替坦与乙二醇的投料比为0.03g/ml),加热至110~130℃(最优选110℃)反应2~3小时,反应液中加入水,用二氯甲烷萃取,有机层用水洗涤,盐水洗涤,合并有机相,用无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得式(I)化合物粗品;式(I)化合物粗品加入甲醇搅拌至少2小时,抽滤,滤饼真空干燥得到式(I)化合物。本专利技术的方法,起始原料易得,反应简单,纯化方式简单,能够高效、优质、快速制备式(I)化合物,为今后药品质量研究起到重要作用。附图说明图1是实施例4得到的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的1H-核磁共振谱图。具体实施方式应该理解,本领域技术人员基于此处公开的内容,可以对本专利技术进行各种不偏离本专利技术精神和范围内的修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外,应该理解,此处提供的实施例仅用于说明本专利技术的目的,而不应解释为本专利技术的限制。实施例1将马西替坦(1.2g),甲醇(40mL)加入250mL三口瓶中,加热至60℃反应24小时,HPLC检测,反应液含有5.1%的式(I)化合物,87.2%的马西替坦。实施例2将马西替坦(1.2g),乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中,加热至80℃反应24小时,HPLC检测,反应液含有10.2%的式(I)化合物,79.9%的马西替坦。实施例3:将马西替坦(1.2g),乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中,加热至110℃反应3小时。反应液中加入水(200mL),用二氯甲烷(100mLx2)萃取,有机层用水(50mL)洗涤,盐水(50mL)洗涤,合并有机相,用无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)搅拌2小时,抽滤,滤饼真空干燥得到式(I)化合物(0.5g),经HPLC检测,产品纯度为99.5%。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]+;b、1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J=8Hz,2H),7.17-7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).实施例4:将马西替坦(1.2g),乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中,加热至120℃反应3小时。反应液中加入水(200mL),用二氯甲烷(100mLx2)萃取,有机层用水(50mL)洗涤,盐水(50mL)洗涤,合并有机相,用无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)搅拌2小时,抽滤,滤饼真空干燥得到式(I)化合物(0.6g),经HPLC检测,产品纯度为97.5%。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]+;b、1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J=8Hz,2H),7.17-7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).实施例5:将马西替坦(1.2g),乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中,加热至130℃反应3小时。反应液中加入水(200mL),用二氯甲烷(100mLx2)萃取,有机层用水(50mL)洗涤,盐水(50mL)洗涤,合并有机相,用无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)搅拌2小时,抽滤,滤饼真空干燥得到式(I)化合物(0.4g),经HPLC检测,产品纯度为96.4%。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]+;b、1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J=8Hz,2H),7.17-7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).实施例6:将马西替坦(1.2g),乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中,加热至160℃反应3小时,HPLC检测,反应液含有17.5%的式(I)化合物,15.2%的马西替坦。本文档来自技高网...
<a href="http://www.xjishu.com/zhuanli/27/201510306537.html" title="马西替坦相关物质的制备方法原文来自X技术">马西替坦相关物质的制备方法</a>

【技术保护点】
式(I)所示5‑(4‑溴苯基)‑6‑[2‑[(5‑溴嘧啶‑2‑基)氧]乙氧基]‑4‑氨基嘧啶的制备方法,其特征在于,将马西替坦加热制得目标产物

【技术特征摘要】
1.式(I)所示5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的制备方法,其特征在于,将马西替坦加热制得目标产物2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:a)将马西替坦和有机溶剂加热至温度范围反应;b)收集式(I)化合物粗品;c)纯化式(I)化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和/或乙二醇。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员:张相海陈海超乔智涛周炳城冯芮茂葛旭钱明明
申请(专利权)人:江苏豪森药业集团有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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