环氧乙烷衍生物及其制备方法和在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种环氧乙烷衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或者前药、它们的制备方法、包括其药物组合物以及本发明专利技术的化合物药物组合物在医药上的用途，特别作为EGFR靶点抑制剂的用途，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种环氧乙烷衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有EGFR靶点抑制作用的新颖环氧乙烷衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
技术介绍
细胞表面受体中的受体酪氨酸激酶超家族通过细胞外生长因子对细胞信号的调节起重要的作用。受体酪氨酸激酶能够催化磷酸基团从ATP转移至底物的酪氨酸基团上。当没有配体激活受体酪氨酸激酶时，这些激酶处于未磷酸化的单体状态，其激酶域呈非活性的结构。当配体与受体酪氨酸激酶的胞外段结合时，受体发生寡聚化，并且自磷酸化，增加激酶的催化活性的同时形成了信号蛋白的结合位点，信号蛋白与其结合，从而激活多条信号通路。这些信号通路相互联系，调控细胞的增殖、生存、分化、功能、迁移和凋亡。当受体酪氨酸激酶失去调控，异常激活时，细胞会发生转化成肿瘤细胞，增殖、生长能力和耐药能力提高，具有较强的成血管能力、侵袭力和转移能力(Yarden和Sliwkowski,2001,NatRevMolCellBiol,2,127-137)。ErbB家族属于受体酪氨酸激酶，包含四个成员：表皮生长因子受体(EGFR/HER1/ErbB1)、HER2(neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)(Olayioye,Neve等,2000,EMBOJ,19,3159-3167；Yarden和Sliwkowski,2001,NatRevMolCellBiol,2,127-137)。他们都含有胞外配体结合域、单跨膜域和胞内酪氨酸激酶和调节域。其功能是催化ATP的磷酸基转移至底物蛋白的酪氨酸基团上。配体依赖的受体寡聚化导致受体调节域的自磷酸化，从而发生胞内信号转导，最终引起细胞增殖。该信号通路与肿瘤的发生和发展密切相关。在多种肿瘤中，超活化的ErbB受体，尤其是EGFR，会导致生长因子信号的失调控。EGFR的激活通常是由于过表达或突变引起的持续活化或配体的自分泌表达。因此抑制EGFR是一个备受关注的抗肿瘤策略。许多靶向EGFR的小分子抑制剂相继被开发，其中一些已经运用于临床治疗。第一代的EGFR激酶抑制剂如吉非替尼、厄罗替尼在临床上能有效治疗非小细胞肺癌，尤其是那些含有EGFR激酶域发生激活突变的非小细胞肺癌(Mok,Wu等,2009,NEnglJMed,361,947-957；Rosell,Moran等,2009,NEnglJMed,361,958-967)。最常见的EGFR激活突变是L858R和delE746_A750，相对于野生型的EGFR，这些突变能够增加受体对吉非替尼和厄罗替尼的亲和力，而降低受体对ATP的亲和力(Carey,Garton等,2006,CancerRes,66,8163-8171；Yun,Boggon等,2007,CancerCell,11,217-227)。第二代的EGFR激酶抑制剂普遍具有喹啉结构，是不可逆的EGFR抑制剂。不同于吉非替尼，它们含有亲电子能力，能够与EGFR中保守的半胱氨酸基团(Cys797)发生迈克尔加成反应。这些化合物的共价性质使它们相较于可逆的抑制剂，具有更强的占据ATP位点的能力，因此，尽管T790M突变能够增加ATP的亲和力，这类抑制剂在临床前模型中还是足以抑制EGFRT790M(Engelman,Zejnullahu等,2007,CancerRes,67,11924-11932；Li,Ambrogio等,2008,Oncogene,27,4702-4711)。第二代的EGFR激酶抑制剂以阿法替尼(Afatinib)，Dacomitinib(PF-00299804)和来那替尼(Neratinib)为代表。三者均为EGFR和HER2的不可逆抑制剂，治疗机理除竞争性地占据EGFR上ATP结合位点外，还能与EGFR结合口袋开口处附近所特有氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，进而实现对EGFR的不可逆抑制。随着第一代EGFR激酶抑制剂的持续使用，日益凸显的耐药性成为不可回避的问题。由于获得性耐药的出现，吉非替尼和厄罗替尼的运用最终受到了限制。超过50％的肺癌患者都会出现获得性耐药，其中超过90％都含有EGFR的T790M看门残基突变(Kobayashi,Boggon等,2005,NEnglJMed,352,786-792；Pao,Miller等,2005,PLoSMed,2,e73)。T790M突变并非从空间构象上阻碍药物的结合，而是恢复受体对ATP的亲和力，与野生型相当(Yun,Mengwasser等,2008,ProcNatlAcadSciUSA,105,2070-2075)。第二代的EGFR激酶抑制剂可通过共价结合克服上述突变带来的问题，大幅升高药物浓度并提供持续的封闭效应，增强对肿瘤细胞的持久抑制。另外，明显的皮肤毒性(如痤疮样皮疹)也是第一代EGFR激酶抑制剂所面临的难题。第二代EGFR激酶抑制剂(如Afatinib)在这方面有了较好的改善。为了满足临床需求，需要继续研发在能够有效克服T790M突变产生耐药的EGFR抑制剂。目前已有多篇文献报道了蛋白激酶抑制剂及其抗肿瘤的用途。如：1)CN1481370A中描述了如下通式的具有EGFR抑制活性的化合物：其中，Ra是苄基，1-苯基乙基或3-氯-4-氟苯基；Rb是二甲基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-异丙基氨基，N-甲基-N-环丙基氨基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基，N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基，双-(2-甲氧基乙基)-氨基，吗啉基，N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基，N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基-甲基)-氨基，N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基-甲基)-氨基，N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基或N-甲-N-(四氢吡喃-4-基-甲基)-氨基；Rc是环丙基甲氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，四氢呋喃-3-基-氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，四氢呋喃-3-基-甲氧基，四氢吡喃-4-基-氧基或四氢吡喃-4-基-甲氧基；并排除一些具体的化合物，详见专利原文。2)CN1972688A中公开了如下通式的化合物：其中，R1选自F、Br、Cl、或I；R2选自H、F、Br、Cl、或I；R3选自a)任选地被一或多个卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；或b)-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑；n为从1至4的整数；R4为-(CH2)m-Het；Het为选自吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane、3,4-二氢-2H-吡啶，或3,6-二氢-2H-吡啶的杂环部分，其中每个杂环部分任选地被选自C1-C3烷基、卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的1至3个基团取代；m为从1至3的整数；和X为O、S或NH。3)CN101679384A公开了如下通式的用于抑制癌细胞生长的酰胺衍生物化合物：其中，A是R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、N-C1-6烷基或N-羟基酰氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：R1、R2和R3各自独立的选自H或C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R4选自H或C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X1选自‑(CX1aX1b)x‑、‑C(＝O)‑或者不存在；X2选自‑C(＝O)‑、‑C(＝O)NH‑、‑NHC(＝O)‑、‑O‑、‑S‑、‑CX2a＝CX2b‑、‑(CX2cX2d)x‑、‑(CX2cX2d)x‑O‑、‑NH‑、‑N(C1‑4烷基)‑或者不存在；X3和X4各自独立的选自‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑CH＝、‑N(C1‑4烷基)‑或者不存在；X1a、X1b、X2c和X2d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X2a和X2b各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；作为选择，X1a、X1b、X2c、X2d、R4中的任意一个或多个基团与它们相连的原子一起形成C3‑6碳环或3至9元的杂环，所述的杂环或碳环任选进一步被0至4个选自R5的取代基所取代，且所述杂环含有1至2个选自N、O或S的杂原子；R5选自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、羧基、C1‑6烷基、‑C(＝O)O‑C1‑6烷基或‑C(＝O)NR5aR5b，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R5a、R5b各自独立的选自H、羟基或C1‑6烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、氰基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑NHC1‑6烷基、‑N(‑C1‑6烷基)‑C1‑6烷基、‑S(＝O)C1‑6烷基、‑S(＝O)2C1‑6烷基、C6‑10碳环基或3至9元的杂环基的取代基所取代，所述的碳环基或杂环基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、‑NHC1‑6烷基或‑N(C1‑6烷基)‑C1‑6烷基的取代基所取代，且所述杂环基含有1至4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子或基团；作为选择，两个R5与它们相连的原子一起形成3至6元杂环或C3‑6碳环，所述杂环或碳环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑NHC1‑6烷基或‑N(C1‑6烷基)‑C1‑6烷基的取代基所取代；环A、环B各自独立的选自C6‑14碳环或5至15元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至6个选自R6的取代基所取代，且所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；环C选自C6‑10碳环、3至15元杂环或者不存在，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自R6的取代基所取代，且所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R6选自F、Cl、Br、I、NH2、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、丙烯酰胺基、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C1‑10烷氧基、C1‑10烷硫基、至9元杂环、‑O‑(CH2)q‑C(＝O)C1‑10烷基、‑O‑(CH2)q‑O‑C(＝O)C1‑10烷基、‑O‑(CH2)q‑O‑C1‑10烷基、‑C(＝O)C1‑10烷基、＝O、‑C(＝O)C2‑10烯基、‑C(＝O)C2‑10炔基、‑S(＝O)2‑C1‑10烷基、‑S(＝O)2‑C3‑10碳环、‑S(＝O)2‑NH2、‑C(＝O)NH‑C1‑10烷基、‑Q‑(CH2)q‑OH、‑Q‑(CH2)qR6a、‑Q‑(CH2)q‑NR6bR6c、C3‑10碳环或3至15元杂环，所述CH2、NH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CF3、‑OCF3、羟基、氰基、丙烯酰胺基、硝基、C1‑6烷基、C2‑6炔基、‑C(＝O)C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑NHC1‑6烷基、‑N(C1‑6烷基)‑C1‑6烷基、C3‑10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，且所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；Q选自化学键、‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑N(C1‑4烷基)‑或‑NHC(＝O)NH‑；R6a选自C1‑10烷氧基、C3‑10碳环或3至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、巯基、氰基、丙烯酰胺基、＝O、C1‑6烷基、C1‑6...

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：R1、R2和R3各自独立的选自H或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R4选自H或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X1选自-(CX1aX1b)x-、-C(＝O)-或者不存在；X2选自-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-O-、-S-、-CX2a＝CX2b-、-(CX2cX2d)x-、-(CX2cX2d)x-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或者不存在；X3和X4各自独立的选自-O-、-S-、-NH-、-CH＝、-N(C1-4烷基)-或者不存在；X1a、X1b、X2c和X2d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X2a和X2b各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；作为选择，X1a、X1b、X2c、X2d、R4中的任意一个或多个基团与它们相连的原子一起形成C3-6碳环或3至9元的杂环，所述的杂环或碳环任选进一步被0至4个选自R5的取代基所取代，且所述杂环含有1至2个选自N、O或S的杂原子；R5选自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、羧基、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基或-C(＝O)NR5aR5b，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R5a、R5b各自独立的选自H、羟基或C1-6烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基、-N(-C1-6烷基)-C1-6烷基、-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基、C6-10碳环基或3至9元的杂环基的取代基所取代，所述的碳环基或杂环基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代，且所述杂环基含有1至4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子或基团；作为选择，两个R5与它们相连的原子一起形成3至6元杂环或C3-6碳环，所述杂环或碳环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代；环A、环B各自独立的选自C6-14碳环或5至15元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至6个选自R6的取代基所取代，且所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；环C选自C6-10碳环、3至15元杂环或者不存在，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自R6的取代基所取代，且所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R6选自F、Cl、Br、I、NH2、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、丙烯酰胺基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、至9元杂环、-O-(CH2)q-C(＝O)C1-10烷基、-O-(CH2)q-O-C(＝O)C1-10烷基、-O-(CH2)q-O-C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷基、＝O、-C(＝O)C2-10烯基、-C(＝O)C2-10炔基、-S(＝O)2-C1-10烷基、-S(＝O)2-C3-10碳环、-S(＝O)2-NH2、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-Q-(CH2)q-OH、-Q-(CH2)qR6a、-Q-(CH2)q-NR6bR6c、C3-10碳环或3至15元杂环，所述CH2、NH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CF3、-OCF3、羟基、氰基、丙烯酰胺基、硝基、C1-6烷基、C2-6炔基、-C(＝O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，且所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；Q选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或-NHC(＝O)NH-；R6a选自C1-10烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、巯基、氰基、丙烯酰胺基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基或-OC(＝O)C1-6烷基的取代基所取代；R6b和R6c各自独立的选自H、C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷氧基或3至6元碳环；作为选择，R6b、R6c可以与其相连接的氮原子形成一个4至7元的杂环，所述的杂环含有1至2个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、丙烯酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代；q选自0、1、2或3；x选自1、2、3、4、5或6。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：环A、环B各自独立的选自C6-10碳环或者5至10元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至6个选自R6的取代基所取代，且所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；环C不存在；X4不存在；R6选自F、Cl、Br、I、NH2、羟基、氰基、硝基、巯基、丙烯酰胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、至9元杂环、-O-(CH2)q-C(＝O)C1-6烷基、-O-(CH2)q-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-(CH2)q-O-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、＝O、-C(＝O)C2-6烯基、-C(＝O)C2-6炔基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-Q-(CH2)qR6a、-Q-(CH2)q-NR6bR6c、C3-10碳环或3至15元杂环，所述CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CF3、-OCF3、羟基、氰基、硝基、丙烯酰胺基、C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(-C1-4烷基)-C1-4烷基或3至10元杂环的取代基所取代，且所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R6a选自C1-6烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、巯基、氰基、丙烯酰胺基、乙酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、＝O、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代；R6b和R6c各自独立的选自H、C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷氧基或3至6元碳环；作为选择，R6b、R6c可以与其相连接的氮原子形成一个4至7元的杂环，所述的杂环含有1至2个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、＝O、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代；Q选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或-NHC(＝O)NH-；q选自0、1、2或3。3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，该化合物选自通式(II)所示的化合物：R1、R2和R3各自独立的选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R4选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X1选自-(CX1aX1b)x-或者不存在；X2选自-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-O-、-S-、-CX2a＝CX2b-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或者不存在；X1a、X1b、X2c和X2d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X2a和X2b各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；作为选择，X1a、X1b、X2c、X2d和R4中的任意一个或多个基团与它们相连的原子一起形成C3-6碳环或3至9元的杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个选自R5的取代基所取代，且所述杂环含有1至2个选自N、O或S的杂原子；R5选自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、羧基、C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)NR5aR5b，所述的烷基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R5a、R5b各自独立的选自H、羟基或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(-C1-4烷基)-C1-4烷基、-S(＝O)C1-4烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、C6-10碳环基或3至9元的杂环基的取代基所取代，所述的碳环基或杂环基任选进一步被选自0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述杂环基含有1至4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子或基团；作为选择，两个R5与它们相连的原子一起形成3至6元杂环或C3-6碳环，所述杂
\t环或碳环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基或-N(-C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代；R7选自H、F、Cl、Br、I、NH2、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、至9元杂环、-O-(CH2)q-C(＝O)C1-4烷基、-O-(CH2)q-O-C(＝O)C1-4烷基、-O-(CH2)q-O-C1-4烷基、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏用刚，邱关鹏，雷柏林，李瑶，王松，祝国智，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51