3‑取代的3‑乙烯基‑2‑羟基‑1‑芳基丙酮及其合成方法技术

本发明专利技术提供了一种合成3‑取代的3‑乙烯基‑2‑羟基‑1‑芳基丙酮的方法，其反应路线如下：其中，Ar为苯基、噻吩基或取代苯基；R为甲基、苯基、呋喃基或取代苯基。与现有的羟基酮的α位烯丙基化合成相比，本发明专利技术具有如下的有益效果：本发明专利技术具有羟基无需保护，底物适用性强，反应条件温和，操作简单，合成成本低等优点，仅需一步反应即可实现具有连续手性中心的3‑取代的3‑乙烯基‑2‑羟基‑1‑芳基丙酮的立体发散性合成，即根据需要合成产物4种立体构型中的任意一种。该产物可以直接应用到广谱抑制剂异扁柏脂素药物的选择性合成中去，将原有工艺缩短。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮及其合成方法，属于手性化合物的合成

技术介绍
羟基酮衍生物是一类重要的酮类化合物，其中含有连续手性中心的羟基酮衍生物更是在天然产物和药物中大量存在，如：广谱抑制剂异扁柏脂素(Nyasol)杀寄生虫的米尔贝霉素(Milbemycins)，倍半萜烯类的鱼拒食素(Sesquiterpene(+)-Albicanol)，抗生素(AntibioticEchinosporin)，降胆固醇药物(Breynolide)，木酚素类抗肿瘤药物荛花醇(Wikstromol)，α-羟基内酯查帕苦树素(Chaparrin)，糖肽合成的中间体(Bulgecinine)，抗肿瘤抗生素(MacbecinIandII)以及消炎药白三烯B4(LeukotrieneB4)。(FranklinA.Davis，Bang-ChiChen，Chem.Rev.，1992,92,919-934.)因此，开发合成这类化合物的方法具有重要的意义。目前，获得具有连续手性中心的羟基酮衍生物的方法有一些报道，但是选择性制备具有连续手性中心的羟基酮α位烯丙基化衍生物的方法还没有被报道。只有P.AndrewEvans等人发表的“铑催化的区域选择性及非对映选择性的非环状的烷氧基取代的铜烯醇化合物的烯丙基取代反应：立体发散性地获得2,3,6-三取代二氢吡喃衍生物”(“Regio-andDiastereoselectiveRhodium-CatalyzedAllylicSubstitutionwithAcyclicα-Alkoxy-SubstitutedCopper(I)Enolates:StereodivergentApproachto2,3,6-TrisubstitutedDihydropyrans”，J.AM.CHEM.SOC.，2004，126，8642-8643)，报道过在羟基酮底物的羟基被保护的条件下进行α位烯丙基化的反应，产物的对映选择性不能被控制。此外，HaeilPark等人发表“异扁柏脂素的实用性合成方法”(“PracticalSynthesisof(±)-NYASOL”，SyntheticCommunications,2015，45，137–142)，通过多步反应获得了羟基酮α位烯丙基化衍生物，并将其进一步衍生获得广谱抑制剂异扁柏脂素。上述方法只能通过多步反应或带有保护基的底物进行反应获得具有连续手性中心的羟基酮α位烯丙基化衍生物，不但增加了生产的经济成本和时间成本，还存在反应选择性差的问题，不利于药物的合成和筛选。因此，本领域迫切需要一种条件简易，制备简便，经济成本低的选择性制备具有连续手性中心的羟基酮α位烯丙基化衍生物的方法。
技术实现思路
针对现有技术中的缺陷，本专利技术的目的是提供一种合成3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮的方法。本专利技术首次实现了在羟基未保护条件下，从简单原料开始，在添加剂的促进下，通过手性双金属催化一步反应获得具有连续手性中心的羟基酮α位的烯丙基化衍生物，条件简易，制备简便，提高合成效率，降低了合成成本，同时具有高对映选择性、非对映选择性及化学选择性。该产物可以直接应用到广谱抑制剂异扁柏脂素药物的选择性合成中去，将原有工艺缩短。本专利技术是通过以下技术方案实现的：第一方面，本专利技术提供了一种新的化合物--具有手性的3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮，其结构式如下：其中，Ar为苯基、噻吩基或取代苯基；R为甲基、苯基、呋喃基或取代苯基。第二方面，本专利技术还提供了一种合成3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮的方法，其反应路线如下：作为优选方案，前述的合成方法具体包括如下步骤：以2-羟基-1-芳基乙酮和式I所示的化合物作为原料，在添加剂的促进下，在手性铱络合物和手性锌络合物的协同催化下，于0～80℃的溶剂中进行反应，得到所述的3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮。作为优选方案，反应温度优选为25℃。作为优选方案，所述手性铱络合物是由(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与手性亚膦酰胺配体形成的，所述手性锌络合物是由二乙基锌与手性氨基醇配体形成的；其中，所述手性亚膦酰胺配体的结构如下：所述手性氨基醇配体的结构如下：作为优选方案，所述(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体、手性亚膦酰胺配体、二乙基锌、手性氨基醇配体的摩尔比为1：2：(1.5～5)：2.5，优选为1:2:2:2.5。作为优选方案，式I化合物、2-羟基-1-芳基乙酮、手性铱络合物、手性锌络合物的摩尔比为1.00：1.20：0.04：(0.03～0.05)，优选为1.00：1.20：0.02：0.04：0.04：0.04。作为优选方案，所述的添加剂为碳酸亚乙酯、三苯基氧化膦、三苯基硫化膦和分子筛中的一种。作为优选方案，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙醚中的一种。本专利技术的反应机理如下，以L5配体和L6配体为例，将二乙基锌与2种构型的L5配体分别配位，将(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与2种构型的L6配体分别配位，然后将催化剂任意组合，协同催化反应，共四种情况，可以高对映选择性和高非对映选择性的制备全部四种构型的产物。与现有的羟基酮的α位烯丙基化合成相比，本专利技术具有如下的有益效果：本专利技术具有羟基无需保护，底物适用性强，反应条件温和，操作简单，合成成本低等优点，仅需一步反应即可实现具有连续手性中心的3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮的立体发散性合成，即根据需要合成产物4种立体构型中的任意一种。该产物可以直接应用到广谱抑制剂异扁柏脂素药物的选择性合成中去，将原有工艺缩短。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1在5ml反应瓶中加入1.8mgL1配体，在氮气保护条件下，向其中加入0.3ml甲苯，12.5μl二乙基锌溶液(0.0125mmol)，25℃搅拌30分钟获得锌催化剂。在10ml反应瓶中加入3.4mg(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体，5.4mg(R,R,R)-L6配体，在氮气保护条件下，向其中加入0.5ml四氢呋喃和0.5ml正丙胺，50℃搅拌30分钟，浓缩旋干溶剂获得铱催化剂。在氮气保护条件下，将48.0mg肉桂基甲基碳酸酯，40.8mg2-羟基-1-苯乙酮，100mg分子筛，锌催化剂，铱催化剂和2ml四氢呋喃加入到10ml反应瓶中，25℃搅拌12小时。将反应液浓缩旋干溶剂，过硅胶柱得到纯化产物，产率为41％，dr值为1:1，ee值80％/82％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.96–7.90(m,2H),7.68–7.61(m,1H),7.57–7.50(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.40–7.33(m,2H),7.32–7.25(m,1H),6.05(ddd,J＝17.1,8.8,8.2Hz,1H),5.47–5.41(m,1H),5.12–5.06(m,1H),4.81–4.72(m,1H),3.91(d,J＝6本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑取代的3‑乙烯基‑2‑羟基‑1‑芳基丙酮，结构式如下：其中，Ar为苯基、噻吩基或取代苯基；R为甲基、苯基、呋喃基或取代苯基。

【技术特征摘要】
1.3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮，结构式如下：其中，Ar为苯基、噻吩基或取代苯基；R为甲基、苯基、呋喃基或取代苯基。2.一种如权利要求1所述的3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮的合成方法，其特征在于，反应路线如下：3.如权利要求2所述的3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：以2-羟基-1-芳基乙酮和式I所示的化合物作为原料，在添加剂的促进下，在手性铱络合物和手性锌络合物的协同催化下，于0～80℃的溶剂中进行反应，得到所述的3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮。4.如权利要求3所述的3-取代的3-乙烯基-2-羟基-1-芳基丙酮的合成方法，其特征在于，所述手性铱络合物是由(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与手性亚膦酰胺配体形成的，所述手性锌络合物是由二乙基锌与手性氨基醇配体形成的；其中，所述手性亚膦酰胺配体的结构如下：所述手性氨基醇配体的结构如下：5.如权利要求4所述的3-取代的3-乙烯基-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张万斌，何睿，张晓，霍小红，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海;31