一种溴芬酸钠杂质标准品的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种溴芬酸钠杂质标准品的合成方法，是以7‑(4‑溴苯甲酰基)二氢吲哚‑2‑酮为原料，经溴代、水解制得7‑(4‑溴苯甲酰基)二氢吲哚‑2,3‑二酮纯品，纯品采用常规的分析手段标定含量。本发明专利技术提供的杂质制备方法原料廉价易得、工艺简捷、制备周期短，经标定产品含量大于98.5％。本发明专利技术提供的溴芬酸钠杂质可作为杂质标准品，应用于溴芬酸钠原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

【技术实现步骤摘要】
一、
本专利技术涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体地说是一种溴芬酸钠杂质标准品的合成方法，属于医药
二、
技术介绍
溴酚酸钠(Bromfenacsodiumsesquihydrate)，化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠盐倍半水合物，是一种非甾体类抗炎药，由日本千寿制药株式会社开发，2000年3月获日本PMDA上市批准，商品名为“BRONUCK”，规格为5ml/支的0.1％溴芬酸钠滴眼液，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病对症治疗，包括眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。溴芬酸钠原料及其制剂在贮存、运输过程中会产生降解杂质：7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮，其结构如式(I)所示。日本IF文件报道该杂质在溴芬酸钠滴眼液中存在且在稳定性留样过程中会进一步增大，但未报道该杂质的合成及含量标定方法。鉴于该杂质控制对溴芬酸钠产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和质量检测方法尚未有文献报道，故该杂质标准品的获得对有效控制溴芬酸钠原料及其制剂质量有着重要的意义。三、
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种溴芬酸钠杂质标准品的合成方法——7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮的合成方法，本方法具有原料廉价易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定产品含量高。本专利技术溴芬酸钠杂质标准品的合成方法，包括如下步骤：1、溴代将7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮加乙酸乙酯搅拌溶解，加入溴化铜，于78～85℃回流搅拌反应3～4h，反应结束后降温至20～30℃，反应液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得中间体。本专利技术使用的原料7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮为通用的市售工业合成品，其CAS号为91713-91-6。步骤1中所述7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮与乙酸乙酯的质量体积比为1g:25～30ml；7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮与溴化铜的摩尔比为1:3～5。2、水解向中间体中加入甲醇/水混合溶液，于70～80℃回流搅拌反应2～3h，随后降温至20～30℃，过滤，滤饼依次用水、甲醇洗涤，然后将滤饼加入甲醇中，于65～70℃回流反应30min，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃，搅拌析晶1～2h，过滤，固体于60～70℃减压干燥6～8h，即得溴芬酸钠杂质标准品——7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮，为棕黄色晶体。步骤2中所述7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮与甲醇/水混合溶液的质量体积比为1g:20～30ml；甲醇/水混合溶液中甲醇与水的体积比为4:1。本专利技术合成路线如下：本专利技术制得的7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮的含量计算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度其中干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)60℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：HPLC法：色谱柱：HypersilODS2(4.6mm×150mm，5.0μm)流动相：0.05mol/L醋酸铵-甲醇-四氢呋喃(60:55:15)检测波长：266nm样品浓度：0.5mg/ml(溶剂为流动相)流速：1ml/min进样量：10μlHPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：色谱纯度＝主峰含量％/100％按上述方法，标定本专利技术制得的7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮含量，标定含量均大于98.5％。本专利技术的7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮制备工艺简捷、合成周期短，所用原料廉价易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。本专利技术的7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。采用本专利技术方法制备的7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮的标定含量均大于98.5％，可作为杂质标准品，应用于溴芬酸钠原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制溴芬酸钠原料及其制剂质量具有积极的进步意义。四、附图说明图1是实施例1中7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9958。图2是实施例2中7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9962。图3是实施例3中7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮纯度检测色谱图。从图3可以看出，色谱纯度为0.9962。五、具体实施方式以下对本专利技术的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1：本实施例中溴芬酸钠杂质标准品的合成方法如下：1、将7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮10g(31.6mmol)搅拌溶于280ml乙酸乙酯中，投入溴化铜28.4g(127.2mmol)，于78～85℃回流搅拌反应3h，降温至20～30℃，反应液依次用与乙酸乙酯等体积的水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相于50～60℃减压浓缩至干，得中间体。2、向步骤1所得中间体中加甲醇/水混合溶液(甲醇和水的体积比4:1)300ml，于70～80℃回流搅拌反应2.5h，降温至20～30℃，过滤，滤饼依次用水、甲醇洗涤，向滤饼中加入甲醇250ml，于65～70℃回流30min，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃，搅拌析晶1h，过滤，固体于60～70℃减压干燥6h，得7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮5.2g，收率49.8％。元素分析为C15H8BrNO3分析项目C(％)H(％)N(％)Br(％)理论值54.572.444.2424.20实测值54.282.474.6724.07TOF-MS[M-H]-：327.9(ExactMass：328.97)IR(KBr)ν(cm-1)：3243，3080，1760，1745，1653，1599，1481，1461，1268，1195，10071HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.03(s,1H,NH)，7.69～7.81(m,6H,Ar-H)，7.17(t,1H,Ar-H)13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：193.2，183.7，160.2，150.4，138.7，135.9，132.4，132.1，128.4(2C)，128.0(2C)，122.6，121.4，119.7含量标定结果：纯度检测色谱图见图1。实施例2：本实施例中溴芬酸钠杂质标准品的合成方法如下：1、将7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种溴芬酸钠杂质标准品的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)溴代将7‑(4‑溴苯甲酰基)二氢吲哚‑2‑酮加乙酸乙酯搅拌溶解，加入溴化铜，于78～85℃回流搅拌反应3～4h，反应结束后降温至20～30℃，反应液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得中间体；(2)水解向中间体中加入甲醇/水混合溶液，于70～80℃回流搅拌反应2～3h，随后降温至20～30℃，过滤，滤饼依次用水、甲醇洗涤，然后将滤饼加入甲醇中，于65～70℃回流反应30min，趁热过滤，滤液降温至‑5～0℃，搅拌析晶1～2h，过滤，固体于60～70℃减压干燥6～8h，即得溴芬酸钠杂质标准品——7‑(4‑溴苯甲酰基)二氢吲哚‑2,3‑二酮，为棕黄色晶体。

【技术特征摘要】
1.一种溴芬酸钠杂质标准品的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)溴代将7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮加乙酸乙酯搅拌溶解，加入溴化铜，于78～85℃回流搅拌反应3～4h，反应结束后降温至20～30℃，反应液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得中间体；(2)水解向中间体中加入甲醇/水混合溶液，于70～80℃回流搅拌反应2～3h，随后降温至20～30℃，过滤，滤饼依次用水、甲醇洗涤，然后将滤饼加入甲醇中，于65～70℃回流反应30min，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃，搅拌析晶1～2h，过滤，固体于60～70℃减压干燥6～8h，即得溴芬酸钠杂质标准品——7-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴标，凌林，佘文龙，
申请(专利权)人：合肥久诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34