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一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法技术

技术编号:14357154 阅读:63 留言:0更新日期:2017-01-09 00:26
本发明专利技术公开了一种用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药及其制备方法。本发明专利技术以生物相容性良好的海藻酸钠作为骨架,修饰具有肝癌细胞靶向能力的甘草次酸(GA)及四价铂类化合物(PtCl2(OH)2(NH3)2),并利用自组装技术制备肝靶向载铂纳米前药。本发明专利技术通过体外释药和细胞毒性实验证明,该载铂类药物纳米粒子具有良好的血液稳定性及细胞内缓释效果,同时具备肿瘤细胞杀伤能力。本发明专利技术提供的纳米前药有望用于肝癌的靶向性治疗,在生物医学领域有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

:本专利技术涉及一种肝靶向载铂纳米前药及其制备方法,该方法制备的纳米粒子适用于肝癌治疗,属于生物医药

技术介绍
:根据2014年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)发布的《世界癌症报告》显示,在全球各类恶性肿瘤中,肝癌的死亡数高居世界第二位,而其中来自我国的肝癌发病和死亡数就占到全球一半以上(OrganizationWH.WorldCancerReport2014.)。在我国,肝癌是死亡率最高的恶性肿瘤。它具有早期诊断困难,恶性度高,侵袭性强,患者生存期短的特点。目前,化疗是除手术外最主要的肝癌干预手段。常见的用于肝癌的化疗药物包括5-氟嘧啶、顺铂、紫杉醇、阿霉素等。这些药物本身毒性很大,使用时多具有较大的副作用和较低的生物利用率等缺陷,限制了其进一步的应用和发展。研究发现,纳米粒子是一种有效的药物载体。它可以通过共价或非共价键的方式负载药物,使得载药量明显提高,同时100-200nm的纳米粒子对于肿瘤组织具有被动靶向作用(Passivetargeting),可通过肿瘤高通透和滞留效应(EPR效应)优先在肿瘤组织富集,这样就可以增大肿瘤组织的药物浓度,减小药物在其他脏器及血液中的分布,提高药物利用率(Pérez-HerreroE,Fernández-MedardeA.Advancedtargetedtherapiesincancer:Drugnanocarriers,thefutureofchemotherapy.EuropeanJournalofPharmaceutics&Biopharmaceutics.2015;93:52-79.)。基于此,研究人员开发了多种纳米药物传递体系。如景遐斌教授课题组用聚乙二醇-聚己内酯-聚赖氨酸(PEG-b-PCL-b-PLL)三嵌段共聚物包载铂类药物和紫杉醇,通过亲疏水性自组装为纳米粒子,实现了双重给药效果(XiaoH,QiR,LiuS,HuX,DuanT,ZhengY,etal.Biodegradablepolymer-cisplatin(IV)conjugateasapro-drugofcisplatin(II).Biomaterials.Biomaterials.2011;32:7732-9.)。梁兴杰教授课题组用谷胱甘肽稳定的纳米金负载铂类药物的同时连接RGD肽,实现肿瘤靶向给药(KumarA,HuoS,ZhangX,LiuJ,TanA,LiS,etal.Neuropilin-1-TargetedGoldNanoparticlesEnhanceTherapeuticEfficacyofPlatinum(IV)DrugforProstateCancerTreatment.ACSnano.2014;8:4205-20.)。尽管基于纳米粒子传递体系的研究多种多样,然而应用到体内的效果却不尽理想。研究人员认为,纳米粒子药物传递体系在体内必须经过多个阶段,如血液循环、肿瘤富集、细胞摄取、药物胞内释放等(SamirM,JoergL.Materialsfordrugdelivery:innovativesolutionstoaddresscomplexbiologicalhurdles.AdvancedMaterials.2012;24:3717-23.)。一个优良的纳米粒子药物传递体系只有在以上多个步骤中都具有良好性质,即血液循环稳定性,通过EPR效应在肿瘤区域富集,良好的细胞摄取能力,以及良好的胞内药物释放能力,才能最终在体内发挥理想的性能。目前,纳米粒子的聚集-分散、电荷翻转、外层塌缩或脱落等策略都可以满足以上所述的条件。然而具备这些特点的纳米粒子体系往往都具有复杂的结构和较高的制备难度,限制了其进一步的动物实验乃至临床应用。顺铂自上世纪60年代被发现具有抗癌活性以来,就获得迅速的发展。自1978年顺铂上市以来,已发展出多代基于经典顺式结构的铂类金属抗肿瘤药物。铂类药物是一种细胞周期非特异性抗癌药物,对包括肝癌在内的多种常见恶性肿瘤都有很好的杀伤效果,是目前临床上使用最广的化疗药物之一(WorldHealthOrganization.InternationalClinicalTrialsRegistryPlatform(ICTRP).http://www.who.int/ictrp/en/2015.)。然而它的稳定性很差,经静脉注射后容易与血液中的血红蛋白结合,引发一系列副作用的同时还降低了药效。由于不具有肿瘤靶向性,铂类药物的全身分布会对胃肠道、肾、耳、神经等产生损害,引发患者的强烈不适(FloreaAM,BüsselbergD.CisplatinasanAnti-TumorDrug:CellularMechanismsofActivity,DrugResistanceandInducedSideEffects.Cancers.2011;3:1351-71)。因此,如何提高铂类药物的抗肿瘤活性,降低其毒副作用,提高血液稳定性和治疗效果,使其得到高效广泛的应用便成了当下该领域的研究热点。研究表明,Pt(II)对癌细胞的毒性较大,做化疗药物使用时患者的副反应较强烈,使化疗效果大打折扣。Pt(IV)化合物可以作为顺铂Pt(II)的前药。相对于Pt(II)而言,Pt(IV)的毒性及与血清白蛋白的结合能力均较低,它可以在还原性物质(如谷胱甘肽)作用下还原为Pt(II),由此可降低化疗的毒副作用,提高疗效。综上所述,如何构建一种简单有效适用于体内的纳米粒子体系,降低Pt(II)的毒副作用的同时增加在肿瘤的富集量,提高疗效,是本专利技术致力解决的问题。
技术实现思路
本专利技术目的是解决如何提高铂类药物的抗肿瘤活性,降低其毒副作用,提高血液稳定性和治疗效果,更加方便其应用于临床治疗问题,现有的高效载药体系都具有结构复杂,制备困难的特点,如具有电荷反转功能的碳量子点载药体系,极大限制了其应用,难以实现临床治疗。本专利技术设计并提供一种可以治疗肝癌的载铂类纳米前药及其制备方法,制备出结构简单、疗效显著的载铂药物纳米粒子。本专利技术技术方案一种用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药,该纳米前药的结构为海藻酸钠同时修饰甘草次酸及四价铂化合物,记为ALG@GA,Pt(IV);其中,纳米前药的粒径为160-200nm,海藻酸钠上修饰的两种物质甘草次酸及四价铂化合物的摩尔比(GA-NH2:PtCl2(OH)2(NH3)2)范围为1:8至2:1。Pt(IV)化合物与海藻酸钠单体摩尔比(PtCl2(OH)2(NH3)2:ALG-TBA)范围为1:8到2:1。本专利技术在具有良好生物相容性的天然多糖——海藻酸钠上修饰具有肝癌细胞靶向能力的甘草次酸GA和四价铂化合物Pt(IV)药物,通过简单的化学反应连接顺铂前药Pt(IV)化合物和甘草次酸(ALG@Pt,GA),结构式见附图1。利用亲疏水性自组装为纳米粒子,获得了适宜体内给药的载铂类药物纳米粒子。海藻酸钠糖环中丰富的羧基不仅提供了所需要的反应位点,而且负电的特性可有效防止对蛋白以及细胞的非特异性吸附,具有良好的血液稳定性;GA具有明显的肝细胞靶向性,可以显著加强肝癌细胞对药物的摄取能力;Pt(IV)药物本文档来自技高网
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一种<a href="http://www.xjishu.com/zhuanli/05/201610668586.html" title="一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法原文来自X技术">肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法</a>

【技术保护点】
一种用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药,其特征在于具有如下结构:以海藻酸钠作为药物载体,同时修饰甘草次酸及四价铂化合物,记为ALG@GA,Pt(IV);其中,纳米前药的粒径为160‑200nm,海藻酸钠上修饰的两种物质甘草次酸及四价铂化合物的摩尔比范围为1:8至2:1;Pt(IV)化合物与海藻酸钠单体摩尔比范围为1:8到2:1。

【技术特征摘要】
1.一种用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药,其特征在于具有如下结构:以海藻酸钠作为药物载体,同时修饰甘草次酸及四价铂化合物,记为ALG@GA,Pt(IV);其中,纳米前药的粒径为160-200nm,海藻酸钠上修饰的两种物质甘草次酸及四价铂化合物的摩尔比范围为1:8至2:1;Pt(IV)化合物与海藻酸钠单体摩尔比范围为1:8到2:1。2.根据权利要求1所述的用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药,其特征在于所述的纳米前药通过简单的化学反应连接顺铂前药Pt(IV)化合物和甘草次酸(ALG@Pt,GA),利用亲疏水性自组装为纳米粒子所述的纳米前药具有以下特征结构:首先,海藻酸钠作为药物载体,其丰富的羧基提供了所需反应位点的同时可有效防止蛋白的非特异性吸附,提高药物血液稳定性;其次,甘草次酸具有肝癌细胞靶向性,可实现细胞对纳米粒子的高效包吞;再次,Pt(IV)化合物活性弱,与血清白蛋白结合的能力低,毒副作用小,通过酯键连于载体上,能够通过胞内的还原性物质的作用断键,释放出Pt(IV)并还原为毒性更大的Pt(II)化合物,完成胞内药物的有效释放,减少在血液中的泄漏;纳米前药的粒径在200纳米以内,可通过EPR效应实现被动靶向。3.一种权利要求1所述用于肝癌治疗的肝靶向载铂纳米前药的制备方法,其特征在于,制备方法如下:第一,四丁基铵海藻酸盐(ALG-TBA)制备:首先将海藻酸钠粒子替换为海藻酸,再将干燥的海藻酸与四丁基铵碱发生酸碱中和反应,得到四丁基铵海藻酸盐;第二,顺铂前体药物二氯·二(氢氧根)·二氨合铂(IV)(cis,trans,cis-[PtCl2(OH)2(NH3)2])制备:在顺铂的水溶液中,加入过量的30%过氧化氢溶...

【专利技术属性】
技术研发人员:袁直王蔚王新宇
申请(专利权)人:南开大学
类型:发明
国别省市:天津;12

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