一种含有维格列汀和二甲双胍的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种含有维格列汀和二甲双胍的药物组合物。本发明专利技术的药物组合物中维格列汀的含量均匀度好，溶出度高，产品稳定。本发明专利技术的药物组合物的制备方法，是通过流化床制粒技术将盐酸二甲双胍和粘合剂制成颗粒，再与维格列汀和填充剂混合均匀后进行干法制粒，最后与润滑剂混合后制成片剂。采用流化床制粒工艺极大程度地改善了盐酸二甲双胍的流动性和可压性，同时控制维格列汀粒度在一定范围内，减少了盐酸二甲双胍与维格列汀的直接接触，降低了维格列汀的降解；经过干法制粒，使颗粒的含量均匀度和片重差异等均符合要求。通过该制备工艺能够得到批间差异小的复方制剂，片剂的脆碎度、含量均匀度及稳定性均符合要求，能在车间进行工艺放大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有维格列汀和二甲双胍的复方片剂组合物，以及该组合物的制备方法。
技术介绍
糖尿病已经成为继心脑血管、恶性肿瘤之后严重危害人类健康的第三大疾病。根据病理学特点，糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病，糖尿病患者中约有90％～95％属于II型糖尿病。维格列汀(vildagliptin)，其化学名称为：(2S)-1-[2-(3-羟基-金刚烷基-1-氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈。分子式为C17H15N3O2，相对分子质量为303.4，结构式如下：维格列汀(vildagliptin)是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，亦称肠促胰岛素增强剂，通过抑制DPP-IV的活性，来降低胰高血糖样肽IGLP-1的降解速度，进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，并且可通过延迟胃排空、抑制胰高血糖素释放、促进胰岛β细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗II型糖尿病功能。二甲双胍(Metformin)，临床上常用其盐酸盐，即盐酸二甲双胍，其化学名称为1.1-二甲基双胍盐酸盐，相对分子质量为165.63，分子式为C4H11N5·HCl，结构式如下：盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。维格列汀和盐酸二甲双胍均对治疗糖尿病有效，提供包含这两种药物作为活性成分的制剂具有极高的临床用途。现有技术中国专利CN101277688A中披露了一种包含二甲双胍和维格列汀的配制物。该配制物的制备工艺需要特殊的生产设备热熔挤出机，该设备价格昂贵，成本较高，且其工艺复杂，效率低，收率也较低，不利于放大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种包含维格列汀和二甲双胍的药物组合物，该药物组合物中维格列汀含量均匀度好，溶出度高，产品稳定；本专利技术还提供该药物组合物的制备方法，该制备方法工艺简单、易于操作，便于放大生产，且成本低，制得的产品质量较好。本专利技术一方面提供一种药物组合物，包含如下占组合物重量百分比的各组分：本专利技术的药物组合物，其中所述填充剂选自糖类或微晶纤维素；所述润滑剂选择硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉之一或其任意组合，优选硬脂酸镁。本专利技术的药物组合物，其中所述填充剂选自糖类中的乳糖或甘露醇，优选乳糖。本专利技术的药物组合物，其中所述粘合剂选自在2％的水溶液的表观黏度为6-10mPa*s的羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，优选羟丙基纤维素-L。本专利技术另一方面提供一种制备上述任一药物组合物的方法，包含以下步骤：1)将盐酸二甲双胍置于流化床中，喷入粘合剂水溶液进行流化床制粒；2)干燥步骤1)所得颗粒，并进行整粒；3)将步骤2)所得颗粒与维格列汀、填充剂混合后进行干法制粒；4)将步骤3)所得颗粒与润滑剂混合，压片。优选地，本专利技术的上述制备方法中，步骤3)中维格列汀原料药的粒度D60为250-470um，且D90为500-900um。本专利技术的上述制备方法，是通过流化床制粒技术将盐酸二甲双胍和粘合剂制成颗粒，再与维格列汀和填充剂混合均匀后进行干法制粒，最后与润滑剂混合后制备成片剂。采用流化床制粒工艺极大程度地改善了盐酸二甲双胍的流动性和可压性，同时控制维格列汀粒度在一定范围内，减少了盐酸二甲双胍与维格列汀的直接接触，降低了维格列汀的降解；后又经过干法制粒，使颗粒的含量均匀度和片重差异等均符合要求。通过该制备工艺能够得到批间差异小的复方制剂，片剂的脆碎度、含量均匀度及稳定性均符合要求，工艺可行性高，能在车间进行工艺放大生产。本专利技术的制备方法，其中步骤1)中所述粘合剂水溶液中粘合剂的浓度为5-15％(w/w)。本专利技术的制备方法，其中步骤1)中所述粘合剂水溶液中粘合剂的浓度为10％(w/w)。本专利技术的制备方法，其中步骤2)所述干燥是指将步骤1)所得颗粒干燥至最低检测限(LOD)＜2.0％。本专利技术的制备方法，其中步骤3)所述干法制粒是指使用滚压式干法制粒机或者采用压片机压大片后整粒。本专利技术的上述制备包含维格列汀和二甲双胍的药物组合物的方法，采用常规的流化床制粒、干法制粒，就能满足所得产品颗粒的流动性好，维格列汀的含量均匀度佳，两种有效成分的溶出行为及样品稳定性均与市售原研品(二甲双胍维格列汀片，规格为1000mg/50mg，厂家为诺华制药有限公司，商品名Eucreas)相似(参见附图1、图2)，且最终产品质量相当，避免购买价格昂贵的热熔挤出机。此外，本制备方法工艺简单，易于操作，适合车间放大生产，收率高，产品质量稳定。附图说明图1本专利技术的实施例1-4的产品与市售原研品中维格列汀的溶出行为对比图；图2本专利技术的实施例1-4的产品与市售原研品中盐酸二甲双胍的溶出行为对比图。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应当理解为：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，在本专利技术技术方案的前提下对本专利技术的简单改进均属于本专利技术的保护范围。实施例的制备方法中需要使用主要仪器的名称、型号、购买厂家，如下表：设备名称型号生产厂家制粒包衣机DP-II重庆精工制药机械有限责任公司下驱式粉碎整粒机U5加拿大QUADRO机械公司料斗混合机JGSD-15重庆精工制药机械有限责任公司试验室用干压制粒机LGY-120北京国药龙立自动化技术有限公司旋转式压片机ZP8S上海天祥健台制药机械有限公司包衣机LabcoatMO'HARATechnologiesInc实施例1：二甲双胍维格列汀片口服制剂处方及工艺处方：注：*在加工过程中会除去。制备工艺：(1)盐酸二甲双胍颗粒制备：粘合剂水溶液的配制：配制一定浓度的粘合剂，搅拌，直至溶液澄清；流化床制粒：将物料盐酸二甲双胍置于流化床中，设置进风温度50℃，当物料温度达35-45℃时开始喷粘合剂溶液，然后将所得颗粒在流化床中干燥，控制颗粒水分在2.0％以下；干整粒：采用1.0mm筛网进行整粒。(2)非润滑混合：依次将约1/2盐酸二甲双胍颗粒、维格列汀、乳糖和剩余的1/2盐酸二甲双胍颗粒加入到料斗混合机，设置参数为15rpm，15min，进行混合。(3)干法制粒：采用试验室用干压制粒机将混粉进行干法制粒，过20目筛整粒。(4)润滑混合：依次将约1/2盐酸二甲双胍维格列汀颗粒、过40目筛加入硬脂酸镁、剩余的盐酸二甲双胍维格列汀颗粒加入到料斗混合机内，设置参数15rpm，5min，进行混合。(5)压片：采用旋转式压片机进行压片，控制片芯重1380mg，硬度15-29kg。(6)包衣：配制包衣，搅拌混匀，过60目筛备用；取200g片剂进行包衣，锅速12rpm，进风量100m3/h，包衣增重3％。实施例2：二甲双胍维格列汀片口服制剂处方及工艺处方：注：*在加工过程中会除去。制备工艺：(1)盐酸二甲双胍颗粒制备：粘合剂水溶液的配制：配制一定浓度的粘合剂，搅拌，直至溶液澄清；流化床制粒：将物料盐酸二甲双胍置于流化床中，设置进风温度50℃，当物料温度达35-45℃时开始喷粘合剂溶液，然后将所得颗粒在流化床中干燥，控制颗粒水分在2.0％以下；整粒：采用1.0mm筛网进行整粒。(2)非润滑混合：依次将约1/2盐酸二甲双胍颗粒、维格列汀、乳糖和剩余的1/2盐酸二甲双胍颗粒加入到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含如下占组合物重量百分比的各组分：

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含如下占组合物重量百分比的各组分：2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自糖类或微晶纤维素；所述润滑剂选择硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉之一或其任意组合，优选硬脂酸镁。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自糖类中的乳糖或甘露醇，优选乳糖。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自在2％的水溶液中表观黏度为6-10mPa*s的羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，优选羟丙基纤维素-L。5.一种制备权利要求1-4中任一项所述药物组合物的方法，其特征在于，包含以下步骤：1)将盐酸二甲双胍置于流化床中，喷入粘合剂水溶液进行流化床制粒；2)干燥步骤1)所得颗粒，并进行整粒；3)将步...

【专利技术属性】
技术研发人员：于艳玲，何平，董倩，张明会，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37