一种呋喃香豆素类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，旨在提供一种呋喃香豆素类衍生物及其制备方法。该种呋喃香豆素类衍生物是呋喃环被甲基取代的呋喃香豆素类衍生物；该呋喃香豆素类衍生物的制备方法为：取4‑羟基‑3‑甲基苯并呋喃‑5‑甲醛、弱碱均匀分散于反应溶剂a中，获得原料混合物，然后在70℃下，反应1～3小时，过滤反应液得到沉淀物，洗涤后的沉淀物即为呋喃香豆素类衍生物。本发明专利技术的呋喃香豆素类衍生物是一类具有新骨架的异补骨脂素类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为呋喃香豆素类的药物活性研究提供支撑，且本发明专利技术提供的制备方法步骤简单，损失率低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于医药领域，特别涉及一种呋喃香豆素类衍生物及其制备方法。
技术介绍
呋喃香豆素在自然界中广泛存在，我国传统中药白芷、独活、前胡、当归、补骨脂等，以及国外报道的多种药用植物均含有呋喃香豆素类化合物。呋喃香豆素有多方面的药理活性，主要表现在抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、光化学作用、抗病原微生物、抗炎镇痛、抗抑郁、及对药物代谢酶的影响等方面。其中，角形呋喃香豆素异补骨脂素(isopsoralen)，具有具有较强的光敏化作用和镇静、解痉、止血等作用,是治疗白癜风、斑秃、牛皮癣以及瘤样皮肤病的有效药物。异补骨脂素具有与雌激素类似的促细胞增殖作用，可调节机体的内分泌失调状态从而达到缓解更年期综合症的效果。甲基取代的呋喃环结构在天然产物中广泛存在，并具有多样的生物活性，例如丹参酮可以治疗心血管疾病，呋喃佛术烷具有植物化感作用，倍半萜类化合物cacalol具有抗高血糖和抗菌的作用。因此呋喃环被甲基取代的异补骨脂素及其衍生物具有潜在的药物活性，并且该类化合物迄今仍未被报道。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于克服现有技术中的不足，提供一种呋喃环被甲基取代的呋喃香豆素类衍生物及其制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术的解决方案是：提供一种呋喃香豆素类衍生物，结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，R为甲基、乙基、乙氧基、丙基、异丙基、苯基、3，4-二甲氧基苯基或4-吡啶基。在本专利技术中，具体包括下述化合物：3-乙酰基-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、9-甲基-2-氧-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-3-甲酸乙酯、9-甲基-3-丙酰基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-异丁酰基-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-丁酰基-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-苯甲酰基-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-异烟酰-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮。提供制备所述呋喃香豆素类衍生物的方法，具体包括下述步骤：(1)将1,3-环己二酮、氢氧化钾均匀分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液，然后将体系在室温下搅拌5天；然后将体系用4N的盐酸酸化，过滤酸化后的反应液，得到的固体即为产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；其中，1,3-环己二酮、氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1；每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g；每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将步骤(1)的产物3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯和氢氧化钾，用甲醇和水的混合溶剂溶解，溶解后将体系在室温下搅拌反应5h；然后将反应液用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤所得的固体即产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；其中，所述甲醇和水的混合溶剂中，甲醇与水的体积比为2.5：1；每毫升甲醇和水的混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将步骤(2)中产物3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化，用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋干，所得固体即为产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；其中，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸、铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于甲苯溶液中，将体系冷却到0℃，然后向体系中加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的甲苯溶液，保持体系在0℃搅拌30min；然后向体系中(用30min缓慢)加入甲酸乙酯的甲苯溶液，将体系继续在0℃下搅拌1h；然后将体系升至室温，继续搅拌8h；反应完毕，向体系中缓慢加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，即可得到产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲醛；其中，3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮、氢化钠、甲酸乙酯的摩尔比为1:5:3；每毫升甲苯对应的3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮投料量为0.04g；(5)将步骤(4)所得的产物3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲醛均匀分散于甲苯溶液中，向体系中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，加热至130℃保持6h；将体系冷却到室温，过滤，浓缩滤液，将浓缩后的滤液用硅胶色谱柱分离即可得到产物：4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲醛；其中，3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲醛、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.2；每毫升甲苯对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲醛的投料量为0.1g；(6)将步骤(5)所得的产物4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲醛、弱碱均匀分散于反应溶剂a中，获得原料混合物；其中，4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲醛、弱碱的摩尔比为1:1:0.5；每毫升反应溶剂a对应的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲醛的投料量为0.1g；所述中，R为甲基、乙基、乙氧基、丙基、异丙基、4-吡啶基、3，4-二甲氧基苯基或苯基；所述弱碱为哌啶或四氢吡咯；所述反应溶剂a为乙醇或甲醇；(7)将步骤(6)制得的原料混合物，在70℃下，反应1～3小时，过滤反应液得到沉淀物，将沉淀物用乙醇洗涤，得到洗涤后的沉淀物即为产物，即呋喃香豆素类衍生物。在本专利技术中，所述弱碱采用哌啶。在本专利技术中，所述反应溶剂a采用乙醇。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1、本专利技术提供的呋喃香豆素类衍生物是一类具有新骨架的异补骨脂素类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为呋喃香豆素类的药物活性研究提供支撑。2、本专利技术提供的呋喃香豆素类衍生物的制备方法，缩合反应步骤简单，损失率低。对于工业化生产有重要意义。附图说明图1为呋喃香豆素类衍生物的合成示意图。具体实施方式下面结合附图与具体实施方式对本专利技术作进一步详细描述：下面的实施例可以使本专业的专业技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。实施例1将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀的分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液，然后将体系在室温下搅拌5天，然后将体系用4N的盐酸酸化，过滤酸化后的反应液，得到的固体即为产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯。该步骤中1,3-环己二酮与氢氧化钾及氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种呋喃香豆素类衍生物，其特征在于，结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，R为甲基、乙基、乙氧基、丙基、异丙基、苯基、3，4‑二甲氧基苯基或4‑吡啶基。

【技术特征摘要】
1.一种呋喃香豆素类衍生物，其特征在于，结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，R为甲基、乙基、乙氧基、丙基、异丙基、苯基、3，4-二甲氧基苯基或4-吡啶基。2.根据权利要求1所述的一种呋喃香豆素类衍生物，其特征在于，具体包括下述化合物：3-乙酰基-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、9-甲基-2-氧-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-3-甲酸乙酯、9-甲基-3-丙酰基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-异丁酰基-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-丁酰基-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-苯甲酰基-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮、3-异烟酰-9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮。3.制备权利要求1所述呋喃香豆素类衍生物的方法，其特征在于，具体包括下述步骤：(1)将1,3-环己二酮、氢氧化钾均匀分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液，然后将体系在室温下搅拌5天；然后将体系用4N的盐酸酸化，过滤酸化后的反应液，得到的固体即为产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；其中，1,3-环己二酮、氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1；每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g；每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将步骤(1)的产物3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯和氢氧化钾，用甲醇和水的混合溶剂溶解，溶解后将体系在室温下搅拌反应5h；然后将反应液用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤所得的固体即产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；其中，所述甲醇和水的混合溶剂中，甲醇与水的体积比为2.5：1；每毫升甲醇和水的混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将步骤(2)中产物3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化，用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴军，何兴瑞，娄永根，商志才，顾海宁，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33