一种低密度脂蛋白吸附剂的制备方法技术

本发明专利技术属于高分子领域，具体涉及一种低密度脂蛋白吸附剂的制备方法，其中低密度脂蛋白吸附剂包括作为基质的高分子载体和化学共价键合在载体表面的磷酸基团，吸附剂是采用悬浮聚合法制备粒径在100μm－500μm的多孔环氧树脂，再用无水乙二胺与环氧树脂混合，加热搅拌得到胺基树脂，随后把胺基树脂与甲醛、亚磷酸和盐酸混合，加热反应后得到低密度脂蛋白吸附剂。本发明专利技术所述的低密度脂蛋白吸附的高分子微球对IgG致病因子具有良好的清除效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于高分子领域，具体涉及一种低密度脂蛋白吸附剂的制备方法。
技术介绍
高分子吸附材料是指多孔性的、高度交联的高分子聚合物吸附树脂，该类材料具有较大的比表面积和适当的孔径，对某些特定离子或分子有选择性亲和作用，已经成为重要的有机功能材料之一。高分子微球的制备方法有多种，经典方法包括悬浮聚合法、分散聚合法、乳液聚合发法、沉淀聚合法等等，各种方法制备的微球的直径尺寸、孔径分布和比表面积大小各不相同，微球直径的分散度也存在差异。高脂血症(hypercholesterolemia)是引起动脉硬化以及冠心病和心肌梗塞的重要因素，有研究证明，人体血液中低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)的升高及由此而产生的氧化态低密度脂蛋白是致病的关键因素，相反高密度脂蛋白(high densitylipoprotein，HDL)有抑制动脉硬化的作用。对于严重的高脂血症患者，特别是家族性高脂血症患者，常规的疗法(饮食控制、药物治疗)效果不理想，需要借助血液净化疗法。血液净化清除LDL的方法有血浆置换、血液滤过、体外肝素诱导沉淀和血液灌流吸附法，其中吸附法具有选择性高、副作用较少和成本低等优点。血液灌流的核心组成是血液净化吸附剂。临床上应用的LDL吸附剂从作用原理可分为两类：免疫吸附剂和亲和吸附剂。德国Baxter公司将抗LDL的抗体偶联到琼脂糖凝胶上，制成免疫吸附剂；日本Kaneka公司的Liposorber系列LDL吸附剂，是以磺化葡聚糖为配基、球形纤维素为载体的亲和吸附剂，粒径大于170μm的吸附剂用于血浆灌流，粒径小于240μm的吸附剂可用于全血灌流。德国Fresenius公司的DALI产品，是以聚丙烯酰胺为载体、包被聚丙烯酸盐而制得的羧酸型LDL亲和吸附剂。以上国外吸附剂产品的价格昂贵，一般每个吸附柱在6000元人民币以上。我国目前还没有可以临床应用的LDL吸附剂产品，但有不少学者进行了相关的研究工作，所报道的LDL吸附剂在体外试验中对LDL具有较好的选择吸附性。在亲和型低密度脂蛋白(LDL)吸附剂中，所采用的亲和基团主要是阴离子，以磺酸为最多，其次为羧酸，未见以磷酸为配基的吸附剂研究报道。与磺酸相比，磷酸是较弱的酸，与羧酸相似，对血液成分的不良影响比磺酸要小，而且人体内缓冲体系也含有磷酸成分，预计磷酸盐型LDL吸附剂会有较好的吸附性能和更好的血液相容性。南开大学的孔德领以磷酸盐为亲和配基，以生物相容性良好的壳聚糖和纤维素为载体，制备了新型的LDL吸附剂并进行了体外吸附试验，对其吸附性能进行考察。本专利技术采用悬浮聚合方法以甲基丙烯酸缩水甘油酯为单体，三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯为交联剂，制备得到易于衍生、交联度高、机械强度大及亲水性好的环氧树脂，并在其上衍生磷酸基团得到低密度脂蛋白吸附高分子微球。
技术实现思路
本专利技术采用悬浮聚合方法以甲基丙烯酸缩水甘油酯为单体，三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯为交联剂，在致孔剂的存在下制备得到粒径在100μm－500μm范围的多孔微球树脂。用无水乙二胺与树脂上的环氧基团反应引入氨基。随后把胺基树脂与甲醛、亚磷酸和盐酸混合，加热反应后得到磷酸基团功能化的树脂，即低密度脂蛋白吸附剂。本专利技术的技术方案为：1.多孔环氧树脂的制备配制含有分散剂的水溶液，将甲基丙烯酸缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、引发剂和致孔剂的混合油相加入水溶液中，加热搅拌得到多孔微球树脂。2.低密度脂蛋白吸附树脂的制备首先用无水乙二胺与环氧树脂混合，加热搅拌得到胺基树脂，随后把胺基树脂与甲醛、亚磷酸和盐酸混合，加热反应后得到磷酸基团功能化的树脂得到低密度脂蛋白吸附高分子微球。上述反应中所述引发剂为过氧化苯甲酰，引发剂相对于单体的质量百分数为0.5－10％。所述致孔剂可选用甲苯、乙苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、正庚醇、邻苯二甲酸酯类或上述致孔剂之间不同体积比的混合物，致孔剂相对于单体的质量比例在50-200％。所述分散剂为聚乙烯醇和明胶，两者之间的质量比例1:1-8，分散剂与水的比例为0.1-8％。盐酸浓度为37％以上的浓盐酸。所述加热搅拌，反应温度通常在70-80℃，搅拌器转速通常在150-400r.p.m.。所述无水乙二胺与环氧树脂的反应在室温下进行，两者之间的质量数为1-5:1。所述的胺基化反应的温度为60-90℃，反应时间为8-12小时，磷酸化反应的温度为80-120℃，反应时间为12-36小时。本专利技术的有益效果1.本专利技术提供了一种低密度脂蛋白吸附剂的制备方法，制备得到的吸附剂对IgG致病因子具有良好的清除效果。2.本专利技术所制备得到的吸附剂具备高度特异选择性、良好血液相容性、无毒性、无致敏性、良好机械强度及灭菌稳定性等特性，而且无补体激活，配体从载体上泄漏少，方便储存等优点。3.本专利技术提供的低密度脂蛋白吸附剂制备方法简单，配体衍生步骤少，制备成本低。附图说明图1为低密度脂蛋白吸附高分子微球扫描电镜图片。具体实施方式实施例11.多孔环氧树脂的制备配制含聚乙烯醇为10g/L和明胶为20g/L的水溶液1L作为悬浮聚合法制备环氧树脂反应体系的水相溶液。将120mg过氧化苯甲酰溶于含有12mL甲基丙烯酸缩水甘油酯、3mL三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和18mL正庚烷的混合溶液中，将该油性混合溶液加入到60mL水相溶液中，得到的油水两相分层的混合体系在室温下以300r.p.m.的机械搅拌速度下搅拌1小时，然后将温度升高至80℃，聚合反应20小时，得到的产物环氧树脂依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12小时后备用。2.低密度脂蛋白吸附树脂的制备把100mL乙二胺加入10g环氧树脂里，在80℃下反应5小时。得到的产物胺基树脂与150mL的含有10ml甲醛、12ml浓盐酸和18ml亚磷酸水溶液混合，在100℃搅拌反应18小时得到低密度脂蛋白吸附树脂，即低密度脂蛋白吸附剂。所制备的吸附剂对20mL浓度为100mg/L的LDL溶液中LDL去除率为45.6％。实施例21.多孔环氧树脂的制备配制含聚乙烯醇为8g/L和明胶为12g/L的水溶液1L作为悬浮聚合法制备环氧树脂反应体系的水相溶液。将120mg过氧化苯甲酰溶于含有12mL甲基丙烯酸缩水甘油酯、3mL三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和18mL正己烷的混合溶液中，将该油性混合溶液加入到60mL水溶液中，得到的油水两相分层的混合体系在室温下以300r.p.m.的机械搅拌速度下搅拌1小时，然后将温度升高至80℃，聚合反应20小时，得到的产物环氧树脂依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12小时后备用。2.低密度脂蛋白吸附树脂的制备把150mL乙二胺加入10g环氧树脂里，在80℃下反应10小时。得到的产物胺基树脂与150mL的含有15ml甲醛、12ml浓盐酸和15ml亚磷酸水溶液混合，在100℃搅拌反应24小时得到低密度脂蛋白吸附树脂，即低密度脂蛋白吸附剂。所制备的吸附剂对20mL浓度为100mg/L的LDL溶液中LDL去除率为55.9％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种低密度脂蛋白吸附剂的制备方法，其特征在于：吸附剂是采用悬浮聚合法制备的多孔环氧树脂，再用无水乙二胺与环氧树脂混合，加热搅拌得到胺基树脂，随后把胺基树脂与甲醛、亚磷酸和盐酸混合，加热反应后得到低密度脂蛋白吸附剂；所述的低密度脂蛋白吸附剂是以高分子微球为载体，吸附配基是磷酸基团。

【技术特征摘要】
1.一种低密度脂蛋白吸附剂的制备方法，其特征在于：吸附剂是采用悬浮聚合法制备的多孔环氧树脂，再用无水乙二胺与环氧树脂混合，加热搅拌得到胺基树脂，随后把胺基树脂与甲醛、亚磷酸和盐酸混合，加热反应后得到低密度脂蛋白吸附剂；所述的低密度脂蛋白吸附剂是以高分子微球为载体，吸附配基是磷酸基团。2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的载体组成包括甲基丙烯酸缩水甘油酯和三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，载体的粒径为100μm－500μm，比表面积为20-120m2/g，磷酸基团作为配基化学共价键合在载体表面。3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体制备过程为：1)采用悬浮聚合法制备粒径在100μm－500μm的多孔环氧树脂，得到的产物环氧树脂经洗涤、真空干燥，备用；2)用无水乙二胺与环氧树脂混合，加热搅拌得到胺基树脂；3)随后于水中，将胺基树脂与甲醛、亚磷酸和盐酸混合，加热反应后得到磷酸基团功能化的树脂，即低密度脂蛋白吸附剂。4.按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中悬浮聚合法的具体过程为：配制含有分散剂的水溶液，将聚合单体甲基丙烯酸缩水甘油酯、交联剂三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹汉法，董靖，欧俊杰，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21