本发明专利技术是一种制备生物降解高分子药物缓释材料的方法，其主要内容是通过熔融共挤出的方式使高分子基药物负载层和高分子基阻隔层交替有序排布，利用层倍增器在多次层状叠合时的剪切、拉伸作用使高分子在挤出过程中变形及取向，改善药物扩散及释放通道，使得到的交替层状生物降解高分子药物控释材料具备合理的初始释放浓度和所需的长期释放速率，实现药物的可控灵活有效释放，以满足不同的释药需求。本发明专利技术的药物缓释复合材料的形态可控，配方可调；力学性能优良；可连续批量生产，有利于生产效率的提高；应用范围广，具有广阔的工业化和市场前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种结构形态可定构、性能可设计、可连续化生产、药物释放行为灵活可控的交替层状生物降解高分子药物缓释材料的制备，属于功能复合材料制备领域。
技术介绍
药物缓释制剂与传统给药系统相比，它们不需频繁给药，能在较长时间维持体内有效的药物浓度，减少频繁用药给病人带来的痛苦和不便，可大大提高药效并降低毒副作用。高分子药物缓释材料一般分不可生物降解材料和生物降解材料两类，其中生物降解高分子材料由于其良好的生物相容性、无毒性，不需要二次手术取出，代谢产物对人体无负担等优点，已成为药物缓释的主要研究方向之一。近年来研制并临床应用的缓释、控释制剂种类有：1.经化学改性合成的包覆水溶性药物的溶胶凝胶、水分散体、胶乳等。 2.乳化溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、熔融法等制备的缓释微球，微胶囊等。 3.经直接压片法，热熔挤出制备的丸剂，片剂等[1]。这些传统均相缓释制剂存在很多的不足：部分制备方法的药物释放为非线性；制剂形态较为单一，用药剂量及给药方案难以灵活有效调控，增加复合给药的难度；部分制剂稳定性差，药效低。故而，复配给药技术尤其是多层缓释材料制备技术，正越来越受到学者们的重视。研究表明，把药物缓释材料设计成多层结构，能显著调控药物的释放行为。Qiu 等人[2] 研究了布洛芬被壳聚糖和羧甲基纤维素钠包囊之后的透过性, 发现可以通过改变囊壁组成和调节囊壁厚度来控制药物的释放。Cuomo[3]等人以染料罗丹明B为模型药物，研究了罗丹明B被不同层数的壳聚糖和海藻酸盐包囊后的渗透性，发现相比于3层和5层结构而言，更高层数（7层）的囊壁结构使染料的渗透速率最慢。Chen等[4]将I型胶原与药物瑞帕霉素依次交替地喷涂于金属支架表面（I型胶原为紧贴金属表面），最外层喷涂I型胶原层以降低药物初始释放值，并通过京尼平（genipin）对I型胶原进行交联处理防止其溶解。实验制备的多层药物缓释材料的层数高达21层（11层I型胶原，10层瑞帕霉素），对药物释放行为进行表征，发现药物基本为恒速释放，无明显突释现象，药物释放持续时间与层数相关。Choi等[5]在磷脂和聚乙烯醇的自组装多层载药体系中，将紫杉醇负载于磷脂层，通过改变载药磷脂层的相对位置，研究药物抑制癌细胞增殖作用。研究发现当载药层在最顶层时，释药初期细胞增殖迅速被抑制，当载药层在底层药物释放受阻隔层阻碍时，细胞数量保持平稳。这种药物负载方式的调节对于药物释放行为有明显调控作用。以上研究虽能克服传统均相载药材料带来的用药剂量及给药方案难以灵活有效调控等问题，但由于其多用溶液法进行制备，存在溶剂除去困难、基体及药物选择有较大局限性、工艺复杂，难以满足工业化大规模生产的需求。为解决这些问题，以期在一次熔融加工过程中制备多层药物缓释材料，实现药物的灵活有效释放和良好复配，控制生物降解高分子材料的层结构是关键。如何通过结构设计使材料具备合理的初始释放浓度和长期释放速率，达到既速效又长效的目的，增加药物缓释材料的用药剂量及给药方案的灵活可调性，满足对药物释放的不同需要是现阶段迫切需要解决的问题。参考文献[1] 朱兴年. 药物缓释、控释制剂的研究进展. 药学实践杂志, 2002, 20(3):155-157.[2] Qiu X, Leporatti S, Donath E, et al. Studies on the drug release properties of polysaccharide multilayers encapsulated ibuprofen microparticles. Langmuir, 2001, 17(17): 5375-5380.[3] Cuomo F, Lopez F, Piludu M, et al. Release of small hydrophilic molecules from polyelectrolyte capsules: Effect of the wall thickness. Journal of colloid and interface science, 2015, 447: 211-216.[4] Chen M C, Liang H F, Chiu Y L, et al. A novel drug-eluting stent spray-coated with multi-layers of collagen and sirolimus. Journal of controlled release, 2005, 108(1): 178-189.[5] Choi J, Konno T, Takai M, et al. Regulation of cell proliferation by multi-layered phospholipid polymer hydrogel coatings through controlled release of paclitaxel. Biomaterials, 2012, 33(3): 954-961。
技术实现思路
针对传统溶液法制备层状生物降解高分子药物缓释材料的缺点及不足，本专利技术的目的旨在提出一种熔融共挤出制备结构形态可定构、性能可设计、可连续化生产、药物释放行为灵活可控的层状生物降解高分子药物控释材料的方法。该方法能通过结构设计和调控药物分布使材料具备合理的初始释放浓度和所需的长期释放速率，达到既速效又长效的目的，增加药物缓释材料的用药剂量及给药方案的灵活可调性，满足对药物释放的不同需要；通过对不同药效药物负载情况的设计，可实现不同药效药物的良好复配；并可实现药物释放性能和力学性能同时提高。该方法同时有生产连续性强、质量稳定、适宜大规模工业化生产的优点。本专利技术的基本原理是，通过组分设计得到高分子基药物负载层物料和高分子基阻隔层物料，通过熔融共挤出的方式使高分子基药物负载层物料和高分子基阻隔层物料交替有序排布形成交替层状生物降解高分子药物控释材料，并通过交替层结构设计，灵活调控高分子基药物负载层形态结构，优化药物分散状态；利用层倍增器在多次层状叠合时的剪切、拉伸作用使高分子在挤出过程中得以变形及取向，调控高分子基阻隔层基体和分散相的形态结构，改善药物扩散及释放通道，使得到的交替层状生物降解高分子药物控释材料具备合理的初始释放浓度和所需的长期释放速率，达到既速效又长效的目的。同时由于不同药物对所获得释放通道具有不同的释放响应，故而可在高分子基药物负载层中同时负载不同药物，通过调节药物扩散及释放通道来调控不同药物的释放行为，实现不同药效药物的良好复配。本专利技术从这点出发，在加工方法上致力于实现不同释药行为的高分子基药物负载层和高分子基阻隔层的良好交替复配，并通过对材料单层结构和整体层结构的形态调控来控制药物释放周期，由此调控药物在交替层状生物降解高分子药物控释材料中的释放行为。具体来讲，本专利技术是通过组分比改变药物在高分子基药物负载层中的释放行为，采用熔融共挤出工艺在分层叠加力场作用下通过剪切拉伸作用调节药物的分散状态和高分子的取向，并通过调节高分子基药物负载层和高分子基阻隔层的单层结构、层数和相对厚度改变药物释放通道并调控药物释放周期，最终得到的交替层状生物降解高分子本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备交替层状生物降解高分子药物控释材料的方法，其特征在于该药物控释材料由高分子基药物负载层物料和高分子基阻隔层物料分别经挤出机熔融塑化挤出、并在汇流器出口处叠合在一起形成以下初始结构后，再经过与所述汇流器连接的若干层倍增器的多次层状叠合作用，形成的具有高分子基药物负载层和高分子基阻隔层交替排布的多层结构挤出物：（1）所述的高分子基药物负载层中的高分子为较难溶解或降解的生物降解高分子材料（药物负载层的高分子基体）和易于溶解或降解的生物降解高分子材料（药物负载层的高分子分散相）按重量百分比为50～99.99％：50～0.01％进行混合的共混物；（2） 所述的高分子基阻隔层中的高分子为可熔融加工的较难溶解或降解的高分子材料（阻隔层的高分子基体）和易于溶解或降解的高分子材料（阻隔层的高分子分散相）按重量百分比为50～99.99％：50～0.01％进行混合的共混物。
【技术特征摘要】
1.一种制备交替层状生物降解高分子药物控释材料的方法，其特征在于该药物控释材料由高分子基药物负载层物料和高分子基阻隔层物料分别经挤出机熔融塑化挤出、并在汇流器出口处叠合在一起形成以下初始结构后，再经过与所述汇流器连接的若干层倍增器的多次层状叠合作用，形成的具有高分子基药物负载层和高分子基阻隔层交替排布的多层结构挤出物：（1）所述的高分子基药物负载层中的高分子为较难溶解或降解的生物降解高分子材料（药物负载层的高分子基体）和易于溶解或降解的生物降解高分子材料（药物负载层的高分子分散相）按重量百分比为50～99.99％：50～0.01％进行混合的共混物；（2） 所述的高分子基阻隔层中的高分子为可熔融加工的较难溶解或降解的高分子材料（阻隔层的高分子基体）和易于溶解或降解的高分子材料（阻隔层的高分子分散相）按重量百分比为50～99.99％：50～0.01％进行混合的共混物。2.根据权利要求1所述的制备交替层状生物降解高分子药物控释材料的方法，其特征在于所述的高分子基药物负载层的高分子基体选自聚己内酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二酯、羟丙基纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素中的一种；药物负载层的高分子分散相选自聚氧化乙烯、聚乙二醇、热塑性淀粉和热塑性聚乙烯醇中的一种。3.根据权利要求1和2所述的制备交替层状生物降解高分子药物控释材料的方法，其特征在于所述的高分子基药物负载层中的药物含量为该层高分子总重量的0.01～40%，选自布洛芬、酮洛芬、酒石酸美托洛尔、马来酸氯苯那敏、氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭少云，张聪，陈蓉，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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