卡格列净原料药和制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种卡格列净原料药和制剂，所述卡格列净原料药的制备方法包括化合物1与TMSCI、N‑甲基吗啉反应生成化合物CAN‑C化合物CAN‑A与化合物CAN‑C、MeOH反应生成化合物E化合物E、醋酐、N‑甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN‑G即卡格列净原料药。所述制剂包括以下重量百分含量的各组分：卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙纤维素水溶液、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。该卡格列净原料药的制备方法具有反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了卡格列净原料药的生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药品制备
，具体涉及一种卡格列净原料药和制剂。
技术介绍
卡格列净(canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片(canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列净获得了欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。此外，卡格列净还获得了澳大利亚的批准。卡格列净是强生公司最有前途的药物候选者之一。强生公司旗下杨森部门具有该药在北美、南美、欧洲、中东、非洲、澳大利亚、新西兰及一些亚洲国家的销售权。卡格列净的化学名称为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号为842133-18-0。卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，属于选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的一类新药，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型，SGLT2为其中一个亚型，在近肾小管表达，参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收，降低肾葡萄糖阈(RTG)，从而降低血糖浓度。临床用于Ⅱ型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂，日服一次，即可达到降血糖效果具有良好的耐受性，药物相互作用低，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家上市。
技术实现思路
为解决现有技术的缺陷，本专利技术的目的是提供一种卡格列净原料药和制剂。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：第一方面，本专利技术提供了一种卡格列净原料药的制备方法，包括如下步骤：S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-CS2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物ES3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。优选地，步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。第二方面，本专利技术提供了一种前述的方法制备的卡格列净原料药。第三方面，本专利技术提供了一种卡格列净制剂，包括以下重量百分含量的各组分：前述的卡格列净原料药51％、微晶纤维素19.63％、无水乳糖19.63％、羟丙纤维素水溶液3％、交联羧甲基纤维素钠6％、硬脂酸镁0.74％。优选地，所述羟丙纤维素水溶液的质量分数为2.5％。第四方面，本专利技术提供了一种卡格列净制剂的制备方法，包括以下步骤：A1、将称好的卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。优选地，步骤A1中，所述卡格列净原料药需进行预处理，包括过筛和微粉化处理。优选地，微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁使用前需过60目筛。优选地，步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：1)本专利技术提供了一种新的卡格列净原料药的制备方法，反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了卡格列净原料药的生产成本；2)本专利技术提供的制备方法，具有操作难度低、生产风险低的有点，有利于大规模工业化生产的实现。3)本专利技术制备的卡格列净制剂具有溶出迅速，制备工艺简单的优点。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1卡格列净原料药的制备本实施例提供了一种卡格列净原料药的制备方法，反应方程如下：包括如下步骤：S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-CS2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物ES3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。本实施例制备的卡格列净原料药的收率为85％。实施例2卡格列净制剂及其制备本实施例提供了一种卡格列净制剂，包括以下重量百分含量的各组分：由实施例1制备的卡格列净原料药51％、微晶纤维素19.63％、无水乳糖19.63％、羟丙纤维素水溶液3％、交联羧甲基纤维素钠6％、硬脂酸镁0.74％。所述羟丙纤维素水溶液的质量分数为2.5％。以100mg处方用量计，包括：卡格列净原料药102mg、微晶纤维素39.62mg、无水乳糖39.62mg羟丙纤维素水溶液5mg、交联羧甲基纤维素钠12mg、硬脂酸镁1.48mg。以300mg处方用量计，包括：卡格列净原料药306mg、微晶纤维素117.78mg、无水乳糖117.78mg羟丙纤维素水溶液15mg、交联羧甲基纤维素钠36mg、硬脂酸镁4.44mg。所述卡格列净制剂的制备方法，包括以下步骤：A1、将称好的卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。步骤A1中，所述卡格列净原料药需进行预处理，包括过筛和微粉化处理。微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁使用前需过60目筛。步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。制得的压片规格为100mg规格和300mg规格。100mg规格：片重0.2g，硬度控制在120N-150N；300mg规格：片重0.6g，硬度控制在120N-150N。本专利技术具体应用途径很多，以上所述仅是本专利技术的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本专利技术，而并不用于限制本专利技术的保护范围。对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡格列净原料药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N‑甲基吗啉反应生成化合物CAN‑CS2、化合物CAN‑A与化合物CAN‑C、MeOH反应生成化合物ES3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N‑甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN‑G即所述卡格列净原料药。

【技术特征摘要】
1.一种卡格列净原料药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-CS2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物ES3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。2.如权利要求1所述的卡格列净原料药的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。3.一种基于如权利要求1所述的方法制备的卡格列净原料药。4.一种卡格列净制剂，其特征在于，包括以下重量百分含量的各组分：权利要求3所述的卡格列净原料药51％、微晶纤维素19.63％、无水乳糖19.63％、羟丙纤维素水溶液3％、交联羧甲基纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：王学亮，
申请(专利权)人：上海延安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31