作为ALK和FAK双重抑制剂的稠合双环2,4-二氨基嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为ALK和FAK双重抑制剂的稠合双环2,4‑二氨基嘧啶衍生物。特别地，本发明专利技术提供了式(I)的化合物或其盐形式。所述式(I)的化合物具有ALK和FAK抑制活性，并且可用于治疗增殖性障碍。

As a dual inhibitor of ALK and FAK fused bicyclic 2,4 two amino pyrimidine derivatives

The present invention relates to a dual inhibitor of ALK and FAK fused bicyclic 2,4 two amino pyrimidine derivatives. In particular, the present invention provides compounds of formula (I) or salts thereof. The compounds of formula (I) have ALK and FAK inhibitory activity and are useful in the treatment of proliferative disorders.

【技术实现步骤摘要】
本申请为国际申请PCT/US2013/029304于2014年9月5日进入中国国家阶段、申请号为201380012764.6、专利技术名称为“作为ALK和FAK双重抑制剂的稠合双环2,4-二氨基嘧啶衍生物”的分案申请。
本专利技术涉及可用于治疗ALK或FAK介导的障碍或病症的ALK和/或FAK抑制剂。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种跨细胞膜受体酪氨酸激酶，其属于胰岛素受体亚族。ALK的最丰富的表达发生在新生儿脑中，表明ALK在脑发育中可能起作用(Duyster,J.等，Oncogene,2001,20,5623-5637)。ALK也与某些肿瘤的发展有关。例如，约60％的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)伴有产生由核磷蛋白(NPM)和ALK的细胞内结构域构成的融合蛋白的染色体突变。(Armitage,J.O.等，《癌症：肿瘤学原理与实践》(Cancer:Principle and Practice of Oncology)，第6版，2001,2256-2316；Kutok J.L.&Aster J.C.,J.Clin.Oncol.,2002,20,3691-3702)。这种突变蛋白NPM-ALK具有组成性活性的酪氨酸激酶结构域，其通过下游效应子的激活而负责其致癌性质。(Falini,B.等，Blood,1999,94,3509-3515；Morris,S.W.等，Brit.J.Haematol.,2001,113,275-295；Duyster等，Kutok&Aster)。此外，转化的EML4–ALK融合基因已在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中被鉴定到(Soda,M.等，Nature,2007,448,561-566)，并且代表了作为用于ALK抑制剂疗法的有希望的靶点的ALK融合蛋白名单中的另一个成员。实验数据已证实，组成性活性的ALK的异常表达与ALCL的病理发生直接相关，并且ALK的抑制可以明显削弱ALK+淋巴瘤细胞的生长(Kuefer,Mu等，Blood,1997,90,2901-2910；Bai,R.Y.等，Mol.Cell Biol.,1998,18,6951-6961；Bai,R.Y.等，Blood,2000,96,4319-4327；Ergin,M.等，Exp.Hematol.,2001,29,1082-1090；Slupianek,A.等，Cancer Res.,2001,61,2194-2199；Turturro,F.等，Clin.Cancer Res.,2002,8,240-245)。在约60％的炎性成肌纤维细胞瘤(IMT)、一种主要影响儿童和年轻成人的缓慢生长的肉瘤中，也已经证实了组成性激活的嵌合ALK。(Lawrence,B.等，Am.J.Pathol.,2000,157,377-384；Duyster等)。此外，ALK及其推测的配体多效营养因子在人类成胶质细胞瘤中过表达(Stoica,G.等，J.Biol.Chem.,2001,276,16772-16779)。在小鼠研究中，ALK的剥夺降低成胶质细胞瘤的肿瘤生长并延长动物存活期(Powers,C.等，J.Biol.Chem.,2002,277,14153-14158；Mentlein,R.等，J.Neurochem.,2002,83,747-753)。预计ALK抑制剂当与目前用于ALCL、IMT、增殖性障碍、成胶质细胞瘤和可能的其他实体肿瘤的化疗组合时将允许长期治愈，或者作为单一治疗剂可用于维持作用，以在那些患者中预防癌症复发。已报道了各种ALK抑制剂，例如吲唑并异喹啉类(WO 2005/009389)、噻唑酰胺类和噁唑酰胺类(WO 2005/097765)、吡咯并嘧啶类(WO 2005080393)和嘧啶二胺类(WO 2005/016894)。WO 2008/051547公开了2,4-二氨基嘧啶的稠合双环衍生物作为ALK和c-Met抑制剂。在’547申请中公开的前导药物候选物是CEP-28122，一种在小鼠异种移植物模型中具有针对SUP-M2和Karpas-299ALK依赖性肿瘤的口服疗效的强效ALK抑制剂。CEP-28122进展到IND授权研究，直到它的开发由于在CEP-28122治疗的猴中出人意料地发生严重肺毒性而被终止。粘着斑激酶(FAK)是位于粘着斑、即细胞与ECM(细胞外基质)的接触位点处的进化上保守的非受体酪氨酸激酶，起到来自于整合蛋白受体和多种受体酪氨酸激酶包括EGF-R、HER2、IGF-R1、PDGF-R和VEGF-R2以及TIE-2的信号的关键转导物的作用(Parsons,JT；Slack-Davis,J；Tilghman,R；Roberts,WG.“粘着斑激酶：靶向粘附信号传导途径以用于治疗性干预”(Focal adhesion kinase:targeting adhesion signaling pathways for therapeutic intervention)，Clin.Cancer Res.,2008,14,627-632；Kyu-Ho Han,E；McGonigal,T.，“粘着斑激酶在人类癌症中的作用——用于药物发现的潜在靶点”(Role of focal adhesion kinase in human cancer-a potential target for drug discovery)，Anti-cancer Agents Med.Chem.,2007,7,681-684)。整合蛋白激活的FAK与Src形成二元复合物，其可以磷酸化其他底物并触发多个信号传导途径。鉴于FAK结合和磷酸化在利用多种SH2-和SH3-结构域效应蛋白介导信号转导中的中心作用(Mitra,SK；Hanson,DA；Schlaeper,DD.，“粘着斑激酶：细胞运动的命令和控制”(Focal adhesion kinase:in command and control of cell motility)，Nature Rev.Mol.Cell Biol.,2005,6,56-68)，在正常和恶性细胞中，活化的FAK在介导细胞粘附、迁移、形态发生、增殖和存活中发挥中心作用(Mitra等，2005；McLean,GW；Carragher,NO；Avizzienyte,E等，“粘着斑激酶在癌症中的作用——新的治疗机会”(The role of focal adhesion kinase in cancer–a new therapeutic opportunity)，Nature Reviews Cancer,2005,5,505-515；以及Kyu-Ho Han和McGonigal，2007)。在肿瘤中，FAK的活化介导不依赖于锚定的细胞存活，这是癌细胞的标志之一。此外，FAK过表达和活化似乎与这些恶性肿瘤中增强的侵入性和转移性表型和肿瘤血管发生相关(Owens,LV；Xu,L；Craven,RJ等，“粘着斑激酶(p125FAK)在侵入性人类肿瘤中的过表达”(Over expression of the focal adhesion kinase(p125F本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含式(I)的化合物或其盐与至少一种赋形剂的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，

【技术特征摘要】
2012.03.06 US 61/607,3051.包含式(I)的化合物或其盐与至少一种赋形剂的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，2.权利要求1的用途，其中所述式(I)的化合物的盐是酸加成盐。3.权利要求1的用途，其中所述式(I)的化合物的盐是三苯磺酸盐。4.权利要求3的用途，其中所述式(I)的化合物的三苯磺酸盐具有XRPD图，该XRPD图包含选自7.62±0.2°2θ、13.11±0.2°2θ、13.76±0.2°2θ和14.05±0.2°2θ的一个或多个峰。5.权利要求3的用途，其中所述式(I)的化合物的三苯磺酸盐具有XRPD图，该XRPD图包含选自6.85±0.2°2θ、7.62±0.2°2θ、8.01±0.2°2θ、13.11±0.2°2θ、13.76±0.2°2θ、14.05±0.2°2θ和14.60±0.2°2θ的一个或多个峰。6.权利要求3的用途，其中所述式(I)的化合物的三苯磺酸盐具有XRPD图，该XRPD图包含选自7.62±0.2°2θ、13.11±0.2°2θ、13.76±0.2°2θ、14.05±0.2°2θ、17.10±0.2°2θ、17.86±0.2°2θ和18.10±0.2°2θ的一个或多个峰。7.权利要求1的用途，其中所述式(I)的化合物的盐是二水合三盐酸盐。8.权利要求7的用途，其中所述式(I)的化合物的二水合三盐酸盐具有XRPD图，该XRPD图包含选自5.42±0.2°2θ、8.86±0.2°2θ、14.06±0.2°2θ、17.52±0.2°2θ和18.51±0.2°2θ的一个或多个峰。9.权利要求7的用途，其中所述式(I)的化合物的二水合三盐酸盐具有XRPD图，该XRPD图包含选...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦特·库瓦西耶，马丁·J·雅各布斯，格雷戈里·R·奥特，肖恩·P·阿尔文，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：美国;US