当前位置: 首页 > 专利查询>辉瑞公司专利>正文

环烷基-连接的二杂环衍生物制造技术

技术编号:14210930 阅读:316 留言:0更新日期:2016-12-18 20:03
本发明专利技术涉及式(I)化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及新颖的环烷基-连接的二杂环衍生物,其可用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长,诸如癌症。本专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物和组合物治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法。专利技术背景肿瘤细胞需要营养物以产生ATP和大分子以维持存活和增殖。(Ward P.S., 等人, “Metabolic Reprogramming: a Cancer Hallmark even Warburg did not Anticipate”, Cancer Cell. 21(3) (2012), pp. 297-308.) 葡萄糖和谷氨酰胺是肿瘤细胞依赖的营养物的两种主要来源。肿瘤细胞优先使用糖酵解途径,甚至在有氧条件下,以代谢葡萄糖以产生乳酸和ATP,所谓的Warburg氏效应。除了葡萄糖以外,许多肿瘤细胞的存活依赖于谷氨酰胺(“Gln”)(DeBerardinis R.J., 等人, “Q's Next: The Diverse Functions of Glutamine in Metabolism, Cell Biology and Cancer”, Oncogene. 29(3) (2010), pp. 313-24; Shanware N.P., 等人, “Glutamine: Pleiotropic Roles in Tumor Growth and Stress Resistance”, J Mol Med (Berl). 89(3) (2011), pp. 229-36.)。该氨基酸可以被代谢以产生三羧酸循环的中间体用于产生ATP,以及构建块诸如脂质和核苷酸以维持细胞增殖。肿瘤细胞中的Gln代谢受调节,并与多个致癌途径交叉对话(Gao P, 等人, “c-Myc Suppression of miR-23a/b Enhances Mitochondrial Glutaminase Expression and Glutamine Metabolism”, Nature. 458(7239) (2009), pp. 762-5; Durán RV, 等人. “Glutaminolysis Activates Rag-mTORC1 Signaling” , Mol Cell.47(3) (2012), pp. 349-58; Thangavelu K, 等人, “Structural Basis for the Allosteric Inhibitory mechanism of Human Kidney-Type Glutaminase (KGA) and its Regulation by Raf-Mek-Erk Signaling in Cancer Cell Metabolism”, J. Proc Natl Acad Sci USA. 109(20) (2012), pp. 7705-10; Son J, 等人, “Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway”, 496(7443) Nature. (2013), pp. 101-5.)。(GLS1)是催化谷氨酰胺代谢的第一步、导致产生谷氨酸和氨的必需酶。谷氨酸也是谷胱甘肽合成的关键底物,其在氧化还原平衡中发挥重要作用。GLS1在许多肿瘤类型高表达,并且myc通过miR-23a和miR-23的转录抑制上调GLS1蛋白水平。用选择性小分子抑制剂抑制GLS1可能对于治疗不同类型的癌症是有价值的(Wise D.R.,等人, “Glutamine Addiction: a New Therapeutic Target in Cancer”, Trends Biochem Sci. 35(8) 2010, pp.427-33; Shukla K,等人., “Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide 3 (BPTES) Analogs as Glutaminase Inhibitors”, J Med Chem. 55(23) (2012), pp. 10551-63.)。因此,需要抑制GLS1的化合物。专利技术概述下述各实施方案可与本文描述的任何其它实施方案组合,所述任何其它实施方案和与其组合的实施方案无不一致。短语\或其药学上可接受的盐\隐含于本文描述的所有化合物的描述中;然而,在本文的任何实施方案的一个方面,所述化合物呈游离碱的形式。本文描述的实施方案涉及式(I)化合物,其中A和D独立地是任选地被1或2个R7基团取代的5或6-元杂芳基;L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–:卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基;R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基,其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代;R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基,其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代;R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基;各R7各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基或-N(R11)(R12),其中C1-C2烷基和C1-C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代;R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基),其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代:卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团;各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基,其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、氰基、羟基和甲氧基;w为0、1、2或3;x为0或1;y为0或1,条件是x和y中的至少一个为0;且z为0、1、2或3;或其药学上可接受的盐。本文描述的实施方案涉及式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中A和D独立地是噻二唑基、任选地被1或2个R7基团取代的哒嗪基和任选地被R7取代的1,本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物其中A和D独立地是任选地被1或2个R7基团取代的5或6‑元杂芳基;L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4‑C10 环烷基)–:卤素、氰基、C1‑C4烷基、羟基和C1‑C4烷氧基;R1是氢、C1‑C4烷基、C3‑C6 环烷基、–C(O)R10a或5‑6元杂芳基,其中C3‑C6 环烷基和5‑6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代;R2是氢、C1‑C4烷基、C3‑C6 环烷基、–C(O)R10b或5‑6元杂芳基,其中C3‑C6 环烷基和5‑6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代;R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基或C3‑C6 环烷基;各R7各自独立地是氢、卤素、氰基、C1‑C2烷基、羟基、C1‑C2烷氧基或‑N(R11)(R12),其中C1‑C2烷基和C1‑C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代;R10a和R10b各自独立地是氢、C1‑C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4‑C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4‑6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z‑(C6‑C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z‑(5‑10元杂芳基),其中R10a和R10b中的C1‑C4烷基、C4‑C10 环烷基、4‑6元杂环烷基、C6‑C10芳基和5‑10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代:卤素、氰基、C1‑C6烷基、羟基、C1‑C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团;各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、C3‑C6 环烷基或3‑6元杂环烷基,其中C1‑C4烷基、C3‑C6 环烷基和3‑6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、氰基、羟基和甲氧基;w为0、1、2或3;x为0或1;y为0或1,条件是x和y中的至少一个为0;且z为0、1、2或3;或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.30 US 61/9868761.式(I)化合物其中A和D独立地是任选地被1或2个R7基团取代的5或6-元杂芳基;L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–:卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基;R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基,其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代;R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基,其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代;R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基;各R7各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基或-N(R11)(R12),其中C1-C2烷基和C1-C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代;R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基),其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代:卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团;各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基,其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、氰基、羟基和甲氧基;w为0、1、2或3;x为0或1;y为0或1,条件是x和y中的至少一个为0;且z为0、1、2或3;或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物或盐,其中 A和D独立地是噻二唑基,任选地被1或2个R7基团取代的哒嗪基,和任选地被R7取代的1,2,4-三嗪基。3.权利要求1或2的化合物或盐,其中 A和D中的至少一个是。4.权利要求1-3中任一项的化合物或盐,其中 y为0。5.式(IVb)化合物其中L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–:卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基;R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基,其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代;R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基,其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代;R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基;R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基),其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代:卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S...

【专利技术属性】
技术研发人员:AC伯恩斯MR科林斯SE格里斯利RL霍夫曼黄琴华RS卡尼亚龚蓓蓓MA林顿LS纳拉辛汉PF理查森DT里奇特G史密斯
申请(专利权)人:辉瑞公司
类型:发明
国别省市:美国;US

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1