预测儿童患者药物性耳聋的生物标志物及应用制造技术

本发明专利技术公开了预测儿童患者药物性耳聋的生物标志物及应用。所述生物标志物可预测儿童患者使用氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside)、顺铂(cisplatin)等药物时发生药物性耳聋的风险。

Biomarkers for predicting drug-induced deafness in children and their use

The invention discloses a biological marker for predicting drug deafness in children and its application. The biomarker may predict the risk of drug induced deafness in children who are treated with aminoglycoside antibiotics (aminoglycoside) and cisplatin (cisplatin).

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物
，具体涉及预测儿童患者药物耳毒性的生物标志物及应用。
技术介绍
药物性耳聋是指使用某些药物治病或人体接触某些化学制剂所引起的位听神经系统中毒性损害而产生的听力下降、眩晕甚至全聋。药物性耳聋临床表现不一，除耳聋外，可伴有耳鸣、耳闷、眩晕、共济失调等，伴随症状可先于或后于耳聋出现，由此导致的听力损失程度差异很大，重者可致全聋。至今已有18类100多种药物被证实对听力有影响,每一类致聋药物机理不尽相同，有些药物导致的耳聋是可逆的，有些则可造成听力永久性损害。我国每年新增3万儿童因用药不当而致耳聋，药物的耳毒性损害已成为儿童听力致残的最主要因素，药物性耳聋给儿童的心理、精神及将来的生活带来了很大的困扰。具有显性或隐性耳毒性的药物种类繁多，各类药物致聋机制不尽相同，世界范围内对药物性耳聋的治疗从某种意义上来讲处于滞后、被动地位。未来医学模式强调预防为主，药物性耳聋的防治关键在“防”。通过人为干预,可以有效的减少药物性耳聋的发生。研究表明，经过各种手段进行干预，每减少一例耳聋病例出生或成功使一例有耳聋病理基础的人免于耳聋，能够获得80万元社会效益，预防的意义可见一斑。基于遗传药理学知识或/和药物基因组学的知识，发现遗传多态性与药物性耳聋的发生具有显著的相关性。所以对儿童用药前的基因检测对于预防药物性耳聋具有很重要的作用。
技术实现思路
我们发现遗传多态性与儿童药物性耳聋的发生密切相关。因此，本专利技术主要是基于遗传药理学知识或/和药物基因组学知识，采用遗传多态性预测药物性耳聋在儿童患者中的发生风险，对临床安全合理用药提供重要的指导，避免使用风险高的药物或必须使用风险高的药物时及早进行风险管控，最大限度降低严重药物不良反应的发生率和不良反应的危害程度。本专利技术提供了预测儿童患者药物性耳聋的生物标志物，该生物标志物可用于制备预测儿童患者药物性耳聋药物和试剂盒。本专利技术是指采用遗传药理学知识或/和药物基因组学知识，预测儿童患者使用氨基糖苷类抗生素新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)、链霉素(streptomycin)、奈替米星(netilmicin)、阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、妥布霉素(tobramycin)，抗肿瘤药物顺铂(cisplatin)等药物时发生药物性耳聋的风险。具体包括以下内容：1.氨基糖苷类抗生素：mtDNA12S rRNA 1555A>G、1556C>T、961T>C、9611insC、1494C>T、792C>T、801A>G、827A>G、839A>G、856A>G、1005T>C、1027A>G、1095T>C、1109T>C、1116A>G、1192C>T/A、1310C>T、1331A>G、1374A>G、1431G>A、1452T>C，tRNA(Ser(UCN))7445A>G、7472insC、7510T>C、7511T>C基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用氨基糖苷类抗生素发生药物性耳聋的风险，若同时出现2个或2个以上的多态性预测能力更强。②mtDNA12S rRNA1555A>G、1556C>T、961T>C、9611insC、1494C>T、792C>T、801A>G、827A>G、839A>G、856A>G、1005T>C、1027A>G、1095T>C、1109T>C、1116A>G、1192C>T/A、1310C>T、1331A>G、1374A>G、1431G>A、1452T>C，tRNA(Ser(UCN))7445A>G、7472insC、7510T>C、7511T>C多态性中多个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用氨基糖苷类抗生素发生药物性耳聋的风险。2.顺铂：ACYP2rs1872328、SOD2rs4880T>C、SLC22A2rs316019(c.808G>T)、Otos rs77124181(c.-192-182C>G)、Otos rs2291767(c.-192-22A>G)、EPS8rs4343077、GSTT1野生型、GSTP1 105Val/105Ile、megalin rs2228171C、megalin rs2075252A、TPMT rs12201199、COMT rs9332377、CTR1rs10981694A>C、eIF3αArg803Lys C>T、XPC Lys939Gln CC、XPC c.2815A>C、XPD c.934AA、XPD c.2251AC/C基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用顺铂发生药物性耳聋的风险，若同时出现2个或2个以上的多态性预测能力更强。②ACYP2rs1872328、SOD2rs4880T>C、SLC22A2rs316019(c.808G>T)、Otos rs77124181(c.-192-182C>G)、Otos rs2291767(c.-192-22A>G)、EPS8rs4343077、GSTT1野生型、GSTP1 105Val/105Ile、megalin rs2228171C、megalin rs2075252A、TPMT rs12201199、COMT rs9332377、CTR1rs10981694A>C、eIF3αArg803Lys C>T、XPC Lys939Gln CC、XPC c.2815A>C、XPD c.934AA、XPD c.2251AC/C多态性中多个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用顺铂发生药物性耳聋的风险。具体实施方式1.采集外周静脉血样或口腔脱落细胞。2.提取基因组DNA。3.针对不同药物(氨基糖苷类抗生素(新霉素、卡那霉素、链霉素、奈替米星、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素)，抗肿瘤药物(顺铂)选择不同的基因检测试剂盒。⑴氨基糖苷类抗生素：包含mtDNA12S rRNA 1555A>G、1556C>T、961T>C、9611insC、1494C>T、792C>T、801A>G、827A>G、839A>G、856A>G、1005T>C、1027A>G、1095T>C、1109T>C、1116A>G、1192C>T/A、1310C>T、1331A>G、1374A>G、1431G>A、1452T>C，tRNA(Ser(UCN))7445A>G、7472insC、7510T>C、7511T>C多态性中的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。⑵顺铂：包含ACYP2rs1872328、SOD2rs4880T>C、SLC22A2rs316019本文档来自技高网...

【技术保护点】
预测儿童患者药物性耳聋的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为：mtDNA12S rRNA 1555A>G、1556C>T、961T>C、9611insC、1494C>T、792C>T、801A>G、827A>G、839A>G、856A>G、1005T>C、1027A>G、1095T>C、1109T>C、1116A>G、1192C>T/A、1310C>T、1331A>G、1374A>G、1431G>A、1452T>C，tRNA7445A>G、7472insC、7510T>C、7511T>C基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型；或者，ACYP2rs1872328、SOD2rs4880T>C、SLC22A2rs316019、Otos rs77124181、Otos rs2291767、EPS8rs4343077、GSTT1野生型、GSTP1105Val/105Ile、megalin rs2228171C、megalin rs2075252A、TPMT rs12201199、COMT rs9332377、CTR1rs10981694A>C、eIF3αArg803Lys C>T、XPC Lys939Gln CC、XPC c.2815A>C、XPD c.934AA、XPD c.2251AC/CC基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型。...

【技术特征摘要】
1.预测儿童患者药物性耳聋的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为：mtDNA12S rRNA 1555A>G、1556C>T、961T>C、9611insC、1494C>T、792C>T、801A>G、827A>G、839A>G、856A>G、1005T>C、1027A>G、1095T>C、1109T>C、1116A>G、1192C>T/A、1310C>T、1331A>G、1374A>G、1431G>A、1452T>C，tRNA7445A>G、7472insC、7510T>C、7511T>C基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型；或者，ACYP2rs1872328、SOD2rs4880T>C、SLC22A2rs316019、Otos rs77124181、Otos rs2291767、EPS8rs4343077、GSTT1野生型、GSTP1105Val/105Ile、megalin rs2228171C、megalin rs2075252A、TPMT rs12201199、COMT rs9332377、CTR1rs10981694A>C、eIF3αArg803Lys C>T、XPC Lys939Gln CC、XPC c.2815A>C、XPD c.934AA、XPD c.2251AC/CC基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型。2.如权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，所述mtDNA12S rRNA 1555A>G、1556C>T、961T>C、9611insC、1494C&g...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳国平，邹婵，郭成贤，项玉霞，黄洁，袁洪，
申请(专利权)人：中南大学湘雅三医院，
类型：发明
国别省市：湖南;43