一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2‑取代‑异吲哚‑1,3‑二酮衍生物的制备方法，以2‑炔基‑苯甲醛类化合物及伯胺为反应原料，在铜盐为催化剂的条件下，以良好的收率获得2‑取代‑异吲哚‑1,3‑二酮衍生物。该方法具有合成路线简单、反应条件温和、底物适应范围广、收率高，反应过程容易控制，可实施性强的优点。

A 2 substituted 1,3 two isoindole ketone derivatives preparation method

The invention relates to a preparation method of a kind of 2 substituted Isoindo 1,3 two ketone derivatives, 2 alkynyl benzaldehyde compounds and primary amines as the raw material, the copper salt as catalyst, in good yield 2 replace Isoindo 1,3 two ketone derivatives. The method has the advantages of simple synthetic route, mild reaction condition, wide range of adaptation of the substrate, high yield, easy control of the reaction process, and strong applicability.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于异吲哚类衍生物的制备领域，具体涉及一种2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的制备方法。
技术介绍
异吲哚-1,3-二酮衍生物，其具有酞酰亚胺(邻苯二甲酰亚胺，Phthalimide)结构单元，作为一些具有重要生物活性的化合物的关键结构单元，广泛应用于生产农药、染料、香料和医药、橡胶助剂CTP，另外还可用于生产高效离子交换树脂、表面活性剂、重金属萃取剂等。2-取代苯基异吲哚-1,3-二酮(SPIIDO)衍生物是当前最重要的原卟啉原氧化酶抑制剂之一，它不仅具有高活性和环境友好的特点，而且该衍生物的结构多样性也十分令人瞩目。近年来，人们还通过研究发现该类化合物可用作消炎及抗血管生成药物，以及可以作为潜在的抗艾滋病、麻风病及其它疾病的药物。由于2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物在工业、药物及生物上具有重要用途，人们对于2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的性质进行了广泛而深入的研究，而2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成途径也引起了广泛的关注。对于2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成，本领域最广为公知的方法是通过邻苯二甲酸酐与一元胺的反应而得到(参见现有技术文献1：WO2007132990,2007；现有技术文献2：“Re-examination of Microwave-Induced Synthesis of Phthalimides”，Thierry Vidal，Tetrahedron 56(2000)5473-5478)。现有技术文献3(“Palladium-Catalyzed One-Step Synthesis of Isoindole-1,3-diones by Carbonylative Cyclization of o-Halobenzoates and Primary Amines”,Shilpa A.Worlikar,J.Org.Chem.2008,73,7175–7180)则是公开了如下方法：该方法的不足之处在于催化体系涉及昂贵的钯催化剂、配体，反应条件要求高，还涉及有毒气体CO的使用，存在安全隐患。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种合成2-取代-异吲哚-1,3-二酮衍生物的新方法，该方法具有合成路线简单、反应条件温和、底物适应范围广、收率高等优点，反应过程容易控制，可实施性强。本专利技术是通过如下技术方案实现的：a)在氧气气氛或空气气氛下，以铜盐为催化剂、在60-140℃条件下将式1a的化合物与式2a的化合物在有机溶剂中进行反应；b)将反应后的混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I所示的化合物。反应路线如下：所述式1a,式2a,和式I中，R是H、C1至C20的烷基、C2至C20的烯基、C2至C20的炔基、取代的C1至C20的烷基、取代的C2至C20的烯基、取代的C2至C20的炔基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基。R1-R4任选地是H、-OH,-卤素，-NO2、-COO-R6、-OCO-R7、-CO-R8、-N(R9)(R10)、-OR11、C1至C20的烷基、C2至C20的烯基、C2至C20的炔基、取代的C1至C20的烷基、取代的C2至C20的烯基、取代的C2至C20的炔基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基；并且任选地、上述R1-R4中任选地两个相邻的基团可以相连，以与上述结构中的苯环上的碳原子形成环状结构。R5为C1至C20的烷基、取代的C1至C20的烷基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基。所述取代基为卤素、-NO2、-OH,-COO-R6、-OCO-R7、-CO-R8、-N(R9)(R10)、-OR11；其中，R6-R11独立地选自C1至C20的烷基、取代的C1至C20的烷基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基。优选地、本专利技术所述式1a,式2a,和式I中，R是H、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基、C6至C12的芳基、C5至C12的杂芳基、取代的C6至C12的芳基或者取代的C5至C12的杂芳基。R1-R4任选地是H、-卤素，-NO2、C1至C6的烷基、取代的C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基、取代的C3至C6的环烷基、C6至C12的芳基、C5至C12的杂芳基、取代的C6至C12的芳基或者取代的C5至C12的杂芳基。R5为C1至C6的烷基、取代的C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基、取代的C3至C6的环烷基、C6至C12的芳基、C5至C12的杂芳基、取代的C6至C12的芳基或者取代的C5至C12的杂芳基。进一步优选地、本专利技术所述式1a,式2a,和式I中，R优选的是H、C1至C6的烷基、环丙基、环己基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基。R1-R4优选地是H、-卤素，-NO2、-COO-R6、-OCO-R7、-CO-R8、-N(R9)(R10)、-OR11、C1至C6的烷基、C6至C12的芳基、C5至C12的杂芳基；其中R6-R11独立地选自C1至C6的烷基。R5优选的是环丙基、环己基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、吡啶基。本专利技术中上述步骤a)的反应中，所使用的铜盐为卤化铜、卤化亚铜、Cu(OTf)2,Cu(OAc)2,Cu(acac)2中的任意一种或几种的混合物。令人惊奇的是，当催化剂替换为其它的过渡金属化合物时，例如氯化钴、氯化钯、醋酸钯或者氯化铁时，通过TLC检测该反应没有发生。进一步地、所述铜盐为卤化铜、卤化亚铜、Cu(OTf)2,Cu(OAc)2,Cu(acac)2中的任意一种或几种的混合物，其中所述的卤化铜为CuBr2、CuCl2；所述的卤化亚铜为CuI、CuBr、CuCl。本专利技术中上述步骤a)的反应中，所使用的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、丁腈中的任意一种或几种的混合物。特别优选为甲苯、乙腈和丁腈。本专利技术中上述步骤a)的反应中，反应温度优选为80-120℃，优选为80-100℃；步骤a)的反应时间为6-24小时，优选为12小时。本专利技术中上述步骤a)的反应中，式1a与式2a的摩尔比为1:1.5-3.0、优选为1:2；所述铜盐的加入量以1a的摩尔数计为3-10％。本专利技术中上述步骤a)的反应中，反应气氛为空气气氛或氧气气氛，其中氧氧气氛可以通过本领域常规的方法提供，例如氧氧气球等。当在惰性气氛条件下、例如氩气、氮气等条件下进行反应时，该反应是不发生的。本专利技术中所使用的原料及试剂均可以通过商业购买而获得，式1a的部分反应原料可以通过常规的合成方法例如通过sonogashira偶联反应进行制备得到。本专利技术技术方案取得了如下有益效果：1.合成路线简单、反应条件温和、底物适应范围广、收率高，经柱层析本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的2‑取代‑异吲哚‑1,3‑二酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)在氧气气氛或空气气氛下，以铜盐为催化剂、在60‑140℃条件下将式1a的化合物与式2a的化合物在有机溶剂中进行反应；b)将反应后的混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I所示的化合物；反应式如下：所述式1a,式2a,和式I中，R是H、C1至C20的烷基、C2至C20的烯基、C2至C20的炔基、取代的C1至C20的烷基、取代的C2至C20的烯基、取代的C2至C20的炔基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基；R1‑R4任选地是H、‑OH,‑卤素，‑NO2、‑COO‑R6、‑OCO‑R7、‑CO‑R8、‑N(R9)(R10)、‑OR11、C1至C20的烷基、C2至C20的烯基、C2至C20的炔基、取代的C1至C20的烷基、取代的C2至C20的烯基、取代的C2至C20的炔基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基；并且任选地、上述R1‑R4中任选地两个相邻的基团可以相连，以与上述结构中的苯环上的碳原子形成环状结构；R5为C1至C20的烷基、取代的C1至C20的烷基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基；所述取代基为卤素、‑NO2、‑OH,‑COO‑R6、‑OCO‑R7、‑CO‑R8、‑N(R9)(R10)、‑OR11；其中，R6‑R11独立地选自C1至C20的烷基、取代的C1至C20的烷基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基。...

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的2-取代-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)在氧气气氛或空气气氛下，以铜盐为催化剂、在60-140℃条件下将式1a的化合物与式2a的化合物在有机溶剂中进行反应；b)将反应后的混合液经过滤、减压浓缩、柱层析分离，得到式I所示的化合物；反应式如下：所述式1a,式2a,和式I中，R是H、C1至C20的烷基、C2至C20的烯基、C2至C20的炔基、取代的C1至C20的烷基、取代的C2至C20的烯基、取代的C2至C20的炔基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基；R1-R4任选地是H、-OH,-卤素，-NO2、-COO-R6、-OCO-R7、-CO-R8、-N(R9)(R10)、-OR11、C1至C20的烷基、C2至C20的烯基、C2至C20的炔基、取代的C1至C20的烷基、取代的C2至C20的烯基、取代的C2至C20的炔基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基；并且任选地、上述R1-R4中任选地两个相邻的基团可以相连，以与上述结构中的苯环上的碳原子形成环状结构；R5为C1至C20的烷基、取代的C1至C20的烷基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基；所述取代基为卤素、-NO2、-OH,-COO-R6、-OCO-R7、-CO-R8、-N(R9)(R10)、-OR11；其中，R6-R11独立地选自C1至C20的烷基、取代的C1至C20的烷基、C3至C20的环烷基、取代的C3至C20的环烷基、C6至C20的芳基、C5至C20的杂芳基、取代的C6至C20的芳基或者取代的C5至C20的杂芳基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R是H、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基、C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱鹏程，张景峰，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33