作为杀真菌剂的金属酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术描述具有金属酶调节活性的式I化合物，以及通过这样的金属酶治疗疾病、病症或其症状的方法。

Metal enzyme inhibitor compounds as fungicides

The present invention relates to compounds of formula I, which are capable of regulating the activity of enzymes, and methods of treating diseases, disorders or symptoms by means of such enzymes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求在2014年4月15日提交的美国临时专利申请序列号61/979,543和在2014年9月8日提交的62/047,368的权益，其公开内容明确通过参考并入本申请。
技术介绍
和
技术实现思路
杀真菌剂是用于防治(protect and/or cure)植物免受农业相关真菌造成的破坏的天然来源或合成来源的化合物。一般来讲，没有单一的杀真菌剂可用在所有情况中。因此，正在研究生产具有更好性能、更易使用和成本更低的杀真菌剂。本申请涉及金属酶抑制剂以及它们作为杀真菌剂的用途。本申请的化合物可以提供对抗子囊菌(ascomycetes)，担子菌(basidiomycetes)，半知菌(deuteromycetes)，和卵菌(oomycetes)的保护。本申请的一种实施方式可以包括式I的化合物：其中：Z是任选取代的5-嘧啶基，任选取代的4-嘧啶基，任选取代的噻唑基，任选取代的唑基，任选取代的3-吡啶基，或任选取代的4-吡啶基；n为0或1；R1是脂族饱和烃基，卤代脂族饱和烃基，芳基，或杂芳基，它们各自任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R2是芳基，杂芳基芳氧基，杂芳氧基，芳基炔基，杂芳基炔基，芳基脂族饱和烃基，杂芳基脂族饱和烃基，芳基脂族饱和烃基氧基，杂芳基脂族饱和烃基氧基，芳氧基脂族饱和烃基，或杂芳氧基脂族饱和烃基，其中各芳基或杂芳基任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R3独立地为H，脂族饱和烃基，芳基，取代的芳基，杂芳基，芳基脂族饱和烃基，或杂芳基脂族饱和烃基，-C(O)脂族饱和烃基，-C(O)芳基，-Si(脂族饱和烃基)3，它们各自任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R4独立地为芳基，杂芳基，脂族饱和烃基，硫代脂族饱和烃基，氰基，卤代脂族饱和烃基，氰基脂族饱和烃基，羟基，脂族饱和烃基氧基，卤素，卤代脂族饱和烃基氧基，-C(O)脂族饱和烃基，-C(O)OH，-C(O)O脂族饱和烃基，-SCF3，-SF5，-SCN，或SO2(芳基)；和R5-R7独立地选自H，脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，卤素，和卤代脂族饱和烃基；条件是当n＝1时，Z是1-四唑基或5-嘧啶基。本申请另一种实施方式可包括用于防治或预防真菌侵袭的杀真菌组合物，所述组合物包含如上所述的化合物和植物学可接受的载体物质。本申请另一种实施方式可包括用于防治或预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤，将杀真菌有效量的如上所述的一种或多种化合物施用至真菌、植物、和与所述植物邻近的区域中的至少一个中。本领域技术人员应该理解的是，以下术语可以包括它们定义内的一般性\R\-基团，例如，\术语脂族饱和烃基氧基是指-OR取代基\。也应该理解的是，在以下术语的定义内，针对说明的目的而包括这些\R\基团，但不应理解为其限制关于式I的取代或受式I的取代的限制。术语“脂族饱和烃基”(alkyl)是指支化的、非支化的、或饱和环状的碳链，包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。术语“烯基”是指包含一个或多个双键的支化的、非支化的、或环状的碳链，包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，异丙烯基，异丁烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等。术语“炔基”是指包含一个或多个三键的支化或非支化的碳链，包括但不限于丙炔基，丁炔基等。术语“芳基”或“Ar”指包含0个杂原子的任何芳族环、单环或双环。术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的任何芳族或非芳族的环、单环或双环。术语“杂芳基”或“Het”是指包含一个或多个杂原子的任何芳族环、单环或双环。术语“脂族饱和烃基氧基”是指-OR取代基。术语“芳氧基”是指-OAr取代基。术语“杂芳氧基”是指-OHet取代基。术语“芳基炔基”是指-≡-Ar取代基。术语“杂芳基炔基”是指-≡-Het取代基。术语“氰基”是指-C≡N取代基。术语“羟基”是指-OH取代基。术语“氨基”是指-NR2取代基。术语“芳基脂族饱和烃基”是指-脂族饱和烃基-Ar取代基。术语“杂芳基脂族饱和烃基”是指-脂族饱和烃基-Het取代基。术语“芳基脂族饱和烃基氧基”是指-O(CH2)nAr，其中n是选自1、2、3、4、5、或6的整数。术语“杂芳基脂族饱和烃基氧基”是指-O(CH2)nHet，其中n是选自1、2、3、4、5、或6的整数。术语“卤代脂族饱和烃基氧基”是指-OR取代基，其中R取代有Cl，F，Br，或I，或一个或多个卤素原子的任何组合。术语“卤代脂族饱和烃基”是指取代有一个或多个卤素原子的脂族饱和烃基。术语“氰基脂族饱和烃基”取代有氰基的脂族饱和烃基。术语“卤素”或“卤代”是指一个或多个卤素原子，限定为F，Cl，Br，和I。术语“硝基”是指-NO2取代基。术语硫代脂族饱和烃基是指-SR取代基。在本申请全文中，当提到式I化合物时还包括非对映异构体、对映异构体、及其混合物。在另一种实施方式中，提到的式I也包括其盐或水合物。示例性的盐包括但不限于：氢氯酸盐、氢溴酸盐、和氢碘酸盐。本领域技术人员还应当理解的是，除非另有说明，允许额外的取代，只要满足化学键合和应变能规则并且产物仍表现杀真菌活性。本申请另一实施方式为式I化合物的用途，用于保护植物免受致植物病微生物侵袭或用于处理被致植物病微生物侵害的植物，所述用途包括将式I化合物或含有所述化合物的组合物施用至土壤、植物、植物的一部分、叶子、种子、和/或根。此外，本申请的另一种实施方式为用于保护植物免受致植物病微生物侵袭和/或处理被致植物病微生物侵害的植物的组合物，所述组合物包含式I化合物和植物学可接受的载体物质。具体实施方式可通过各种已知技术中的任一种将本申请化合物作为化合物或作为含有所述化合物的制剂来施用。例如，可将所述化合物施用至植物的种子、根或叶子以防治各种真菌，而不破坏植物的商业价值。所述物质可按通常使用的任意制剂类型的形式施用，例如作为溶液剂、粉剂、可润湿粉末、可流动浓缩物、或乳油(emulsifiable concentrate)。优选地，本申请化合物以制剂形式施用，所述制剂包含一种或多种式I化合物和植物学可接受的载体。可将浓缩制剂分散在水中或其它液体中用于施用，或制剂可以是粉尘或颗粒，其不经进一步处理随即可施用。可根据农业化学领域常见的方法制备所述制剂。本申请预期使用所有媒介物，可通过所述媒介物配制所述一种或多种化合物用于递送并用作杀真菌剂。通常，作为含水悬浮液或乳液的形式施用制剂。所述悬浮液或乳液可由水可溶、水可悬浮或可乳化制剂制备，当所述水可溶、水可悬浮或可乳化制剂为固体时通常称作可润湿粉末；或者当所述水可溶、水可悬浮或可乳化制剂为液体时通常称作乳油、含水悬浮液或悬浮浓缩物。容易理解的是，可使用能将这些化合物加入其中的任意物质，条件是得到所需的用途而不明显妨碍这些化合物作为抗真菌剂的活性。可被压制成水可分散颗粒的可润湿粉末包含一种或多种式I化合物、惰性载体和表面活性剂的匀质混合物(intimate mixture)。以可润湿粉末的总重量计，所述可润湿粉末中的化合物的浓度可从约10wt％至约90wt％，更优选从约25wt％至约75wt％。在可润湿粉末制剂的制备中，所述化合物可与任意微细粉碎的固体混合，所述微细粉碎本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其盐，其中：Z是任选取代的5‑嘧啶基，任选取代的4‑嘧啶基，任选取代的噻唑基，任选取代的唑基，任选取代的3‑吡啶基，或任选取代的4‑吡啶基；n为0或1；R1是脂族饱和烃基，卤代脂族饱和烃基，芳基，或杂芳基，它们各自任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R2是芳基，杂芳基芳氧基，杂芳氧基，芳基炔基，杂芳基炔基，芳基脂族饱和烃基，杂芳基脂族饱和烃基，芳基脂族饱和烃基氧基，杂芳基脂族饱和烃基氧基，芳氧基脂族饱和烃基，或杂芳氧基脂族饱和烃基，其中各芳基或杂芳基任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R3独立地为H，脂族饱和烃基，芳基，取代的芳基，杂芳基，芳基脂族饱和烃基，或杂芳基脂族饱和烃基，‑C(O)脂族饱和烃基，‑C(O)芳基，‑Si(脂族饱和烃基)3，它们各自任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R4独立地为芳基，杂芳基，脂族饱和烃基，硫代脂族饱和烃基，氰基，卤代脂族饱和烃基，氰基脂族饱和烃基，羟基，脂族饱和烃基氧基，卤素，卤代脂族饱和烃基氧基，‑C(O)脂族饱和烃基，‑C(O)OH，‑C(O)O脂族饱和烃基，‑SCF3，‑SF5，‑SCN，或SO2(芳基)；和R5‑R7独立地选自H，脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，卤素，和卤代脂族饱和烃基；条件是当n＝1时，Z是1‑四唑基或5‑嘧啶基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.15 US 61/979,543;2014.09.08 US 62/047,3681.式I的化合物或其盐，其中：Z是任选取代的5-嘧啶基，任选取代的4-嘧啶基，任选取代的噻唑基，任选取代的唑基，任选取代的3-吡啶基，或任选取代的4-吡啶基；n为0或1；R1是脂族饱和烃基，卤代脂族饱和烃基，芳基，或杂芳基，它们各自任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R2是芳基，杂芳基芳氧基，杂芳氧基，芳基炔基，杂芳基炔基，芳基脂族饱和烃基，杂芳基脂族饱和烃基，芳基脂族饱和烃基氧基，杂芳基脂族饱和烃基氧基，芳氧基脂族饱和烃基，或杂芳氧基脂族饱和烃基，其中各芳基或杂芳基任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R3独立地为H，脂族饱和烃基，芳基，取代的芳基，杂芳基，芳基脂族饱和烃基，或杂芳基脂族饱和烃基，-C(O)脂族饱和烃基，-C(O)芳基，-Si(脂族饱和烃基)3，它们各自任选取代有0个、1个、2个或3个独立的R4；R4独立地为芳基，杂芳基，脂族饱和烃基，硫代脂族饱和烃基，氰基，卤代脂族饱和烃基，氰基脂族饱和烃基，羟基，脂族饱和烃基氧基，卤素，卤代脂族饱和烃基氧基，-C(O)脂族饱和烃基，-C(O)OH，-C(O)O脂族饱和烃基，-SCF3，-SF5，-SCN，或SO2(芳基)；和R5-R7独立地选自H，脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，卤素，和卤代脂族饱和烃基；条件是当n＝1时，Z是1-四唑基或5-嘧啶基。2.权利要求1的化合物，其中R2是任选取代有1个、2个或3个独立的R4的芳基或杂芳基。3.权利要求2的化合物，其中R1是任选取代有1个、2个或3个独立的R4的脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基、环脂族饱和烃基、芳基、或杂芳基芳基。4.权利要求3的化合物，其中R1是甲基，乙基，叔丁基，异丙基，环丙基，三氟甲基，2,4-二氟苯基，2-氟-4-氯苯基，-CF2-(2,4-二氟苯基)，-CF2-(2-氟-4-氯苯基)，-CH2-(2,4-二氟苯基)，或-CH2-(2-氟-4-氯苯基)。5.权利要求2的化合物，其中Z是任选取代的5-嘧啶基，任选取代的4-嘧啶基，任选取代的3-吡啶基，任选取代的4-吡啶基；或当n＝1时，Z是1-四唑基。6.权利要求5的化合物，其中Z是5-嘧啶基或3-吡啶基且n＝0。7.权利要求5的化合物，其中Z是5-嘧啶基、3-吡啶基或1-四唑基且n＝1。8.权利要求2的化合物，其中R2是任选取代有1个、2个或3个独立的R4的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、或5-嘧啶基。9.权利要求8的化合物，其中R4是卤素，卤代脂族饱和烃基，氰基脂族饱和烃基，卤代脂族饱和烃基氧基，或氰基。10.权利要求8的化合物，其中R2是在4位取代有卤素、卤代脂族饱和烃基、氰基脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基氧基或氰基取代基的苯基。11.权利要求8的化合物，其中R2是在5位取代有卤素、卤代脂族饱和烃基、氰基脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基氧基、或氰基取代基的2-吡啶基。12.权利要求8的化合物，其中R2是在6位取代有卤素、卤代脂族饱和烃基、氰基脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基氧基、或氰基取代基的3-吡啶基。13.权利要求1的化合物，其中R2是任选取代有1个、2个或3个独立的R4的芳氧基或杂芳氧基。14.权利要求13的化合物，其中R1是任选取代有1个、2个或3个独立的R4的脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基、环脂族饱和烃基、芳基、或杂芳基芳基。15.权利要求14的化合物，其中R1是甲基，乙基，叔丁基，异丙基，环丙基，三氟甲基，2,4-二氟苯基，2-氟-4-氯苯基，-CF2-(2,4-二氟苯基)，-CF2-(2-氟-4-氯苯基)，-CH2-(2,4-二氟苯基)，或-CH2-(2-氟-4-氯苯基)。16.权利要求13的化合物，其中Z是任选取代的5-嘧啶基，任选取代的4-嘧啶基，任选取代的3-吡啶基，任选取代的4-吡啶基；或当n＝1时，Z是1-四唑基。17.权利要求16的化合物，其中Z是5-嘧啶基或3-吡啶基且n＝0。18.权利要求16的化合物，其中Z是5-嘧啶基、3-吡啶基或1-四唑基且n＝1。19.权利要求13的化合物，其中R2是任选取代有1个、2个或3个独立的R4的苯氧基、(2-吡啶基)氧基、(3-吡啶基)氧基、或(5-嘧啶基)氧基。20.权利要求19的化合物，其中R4是卤素，卤代脂族饱和烃基，氰基脂族饱和烃基，卤代脂族饱和烃基氧基，或氰基。21.权利要求19的化合物，其中R2是在4位取代有卤素、卤代脂族饱和烃基、氰基脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基氧基、或氰基取代基的苯氧基。22.权利要求19的化合物，其中R2是在5位取代有卤素、卤代脂族饱和烃基、氰基脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基氧基、或氰基取代基的(2-吡啶基)氧基。23.权利要求19的化合物，其中R2是在6位取代有卤素、卤代脂族饱和烃基、氰基脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基氧基、或氰基取代基的(3-吡啶基)氧基。24.权利要求19的化合物，其中R2是在6位取代有卤素、卤代脂族饱和烃基、氰基脂族饱和烃基、卤代脂族饱和烃基氧基、或氰基取代基的(3-嘧啶基)氧基。25.权利要求1任一项的化合物，其中所述化合物抑制选自以下的酶：4-羟基苯基-丙酮酸加双氧酶，5-脂氧合酶，腺苷脱氨酶，醇脱氢酶，氨基肽酶P，血管紧张素转换酶，芳香酶(CYP19)，钙调磷酸酶，氨甲酰磷酸合成酶，碳酸酐酶族，儿茶酚氧位甲基移位酶，环氧合酶族，二氢嘧啶脱氢酶-1，DNA聚合酶，法呢基焦磷酸合酶，法呢基移位酶，富马酸还原酶，GABA转氨酶，HIF-脯氨酰羟化酶，组蛋白脱乙酰基酶族，HIV整合酶，HIV-1逆转录酶，异亮氨酸tRNA连接酶，羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)，基质金属蛋白酶家族，甲硫氨酸胺基肽酶，中性肽链内切酶，一氧化氮合酶族，磷酸二酯酶III，磷酸二酯酶IV，磷酸二酯酶V，丙酮酸铁氧化还原蛋白氧化还原酶，肾肽酶，核糖核苷二磷酸还原酶，凝血烷合酶(CYP5a)，甲状腺过氧化酶，酪氨酸酶，脲酶，和黄嘌呤氧化酶。26.权利要求1任一项的化合物，其中所述化合物抑制选自以下的酶：1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)，17-α羟化酶/17,20-裂解酶(CYP17)，醛固酮合酶(CYP11B2)，氨基肽酶P，炭疽致死因子，精氨酸酶，β-内酰胺酶，细胞色素P450 2A6，d-丙氨酸d-丙氨酸连接酶，多巴胺β-羟化酶，内皮素转换酶-1，谷氨酸羧肽酶II，谷氨酰环化酶，乙二醛酶，血红素氧合酶，HPV/HSV E1解旋酶，吲哚胺2,3-加双氧酶，白三烯A4水解酶，甲硫氨酸氨基肽酶2，肽脱甲酰基酶，磷酸二酯酶VII，松弛酶，视黄酸羟化酶(CYP26)，TNF-α转换酶(TACE)，UDP-(3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)，血管粘附蛋白-1(VAP-1)，和维生素D羟化酶(CYP24)。27.权利要求1任一项的化合物，其中所述化合物抑制(或确定为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。28.权利要求1任一项的化合物，其中所述化合物确定为具有对抗靶标有机体的活性范围。29.治疗患...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·洛索，G·D·古斯塔夫森，A·库博塔，M·C·亚博，Z·A·巴肯，K·M·斯特瓦德，M·T·瑟林伯格，W·J·胡克斯特拉，C·M·耶茨，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国;US