作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的新型化合物和包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新型化合物、其异构体、或其药用盐、其用于制备治疗药物的用途、包含其的药物组合物、使用所述组合物治疗疾病的方法以及用于制备所述新型化合物的方法。根据本发明专利技术的新型化合物具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，并且有效用于预防或治疗HDAC6‑相关疾病，包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症。

Novel compounds as inhibitors of histone deacetylase 6 and pharmaceutical compositions comprising the same

The invention relates to a histone deacetylase 6 (HDAC6) of new compounds, inhibiting the activity of the isomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of drug use, including pharmaceutical compositions, methods used to treat diseases of the composition and method for the preparation of the novel compounds. According to the new compounds of the present invention has histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitory activity, and effective for the prevention or treatment of HDAC6 related diseases, including cancer, inflammatory diseases, autoimmune diseases, neurological diseases and neurodegenerative disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新型化合物，其异构体、其药用盐，其用于制备治疗药物的用途、包含其的药物组合物、使用所述组合物治疗疾病的方法，以及用于制备所述新型化合物的方法。
技术介绍
翻译后修饰如乙酰化是细胞中的生物学过程的核心处的非常关键的调节模块并且受大量酶紧密调节。组蛋白是染色质的主要蛋白组分并且充当DNA链围绕其的线轴。而且，组蛋白乙酰化和脱乙酰化的平衡在调节基因表达中是关键角色。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是从染色质的组蛋白上的赖氨酸残基除去乙酰基基团的酶，并且已知与基因沉默相关并且诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞死亡等(Hassig等，Curr.Opin.Chem.Biol.1997，1，300-308)。另外，据报道，HDAC的酶功能的抑制通过减少癌细胞存活相关因子的活性和激活癌细胞凋亡相关因子而在体内诱导癌细胞的凋亡(Warrell等，J.Natl.Cancer Inst.1998，90，1621-1625)。在人类中，已经鉴别了18种HDAC并且基于它们与酵母HDAC的同源性细分成四类。在它们之中，11种HDAC利用锌作为辅因子并且可以分成三组：类别I(HDAC、2、3和8)，类别II(IIa：HDAC4、5、7和9；IIb：HDAC6和10)，类别IV(HDAC 11)。另外地，类别III的7种HDAC(SIRT 1-7)需要NAD+代替锌作为额外辅因子(Bolden等，Nat.Rev.Drug Discov.2006，5(9)，769-784)。多种HDAC抑制剂处于临床前或临床开发中，但迄今，仅非选择性HDAC抑制剂已被鉴别为抗癌剂，并且仅伏立诺他(vorinostat)(SAHA)和罗米地辛(romidepsin)(FK228)已被批准用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。然而，已知非选择性HDAC抑制剂引起副作用如疲劳和恶心，通常处于高剂量(Piekarz等，Pharmaceuticals 2010，3，2751-2767)。这样的副作用已被报道是由于类别I HDAC的抑制所致。由于这样的副作用，在开发不同于抗癌药物的药物中非选择性HDAC抑制剂的使用受到限制(Witt等，Cancer Letters，2009，277，8-21)。同时，据报道类别II HDAC的选择性抑制将不会显示在类别I HDAC的抑制中显示的毒性。而且，当开发选择性的HDAC抑制剂时，可以克服副作用如毒性(其由非选择性HDAC抑制引起)。因此，选择性的HDAC抑制剂具有被开发作为有效用于治疗多种疾病的治疗剂的潜力(Matthias等，Mol.Cell.Biol.2008，28，1688-1701)。已知的是，HDAC6(类别IIb HDAC中的一员)主要存在于细胞质中并且涉及大量非组蛋白底物(HSP90，皮层蛋白等)，包括微管蛋白的脱乙酰化(Yao等，Mol.Cell 2005，18，601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，并且C-末端的锌指结构域可以结合至泛素化蛋白。已知的是，HDAC6具有大量非组蛋白作为底物，并且因此在多种疾病中起重要作用，所述疾病包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症(Santo等，Blood 2012 119：2579-258；Vishwakarma等，International Immunopharmacology 2013，16，72-78；Hu等，J.Neurol.Sci.2011，304，1-8)。因此，对于开发用于治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症的选择性HDAC 6抑制剂存在需要，所述选择性HDAC6抑制剂不引起副作用，与非选择性抑制剂不同。
技术实现思路
技术问题本专利技术的一个目的是提供具有选择性HDAC6抑制活性的新型化合物、其异构体或其药用盐。本专利技术的另一个目的是提供药物组合物，所述药物组合物含有具有选择性HDAC6抑制活性的新型化合物、其异构体或其药用盐。本专利技术的又一个目的是提供用于制备所述新型化合物的方法。本专利技术的又一个目的是提供用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物组合物，所述疾病包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经性疾病和神经变性病症，所述药物组合物含有上述化合物。本专利技术的又一个目的是提供所述化合物用于制备针对HDAC6活性相关疾病的治疗药物的用途。本专利技术的又一个目的是提供用于治疗HDAC6活性相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的含有所述化合物的药物组合物。技术方案本专利技术人已发现新型二甲基哌嗪衍生物化合物，特别是二甲基哌嗪氧肟酸衍生物化合物，其具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，并且已发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病，从而完成本专利技术。新型HDAC6抑制剂为了实现上述目的，本专利技术提供由以下式I表示的化合物、其异构体或其药用盐：式I其中*R1是氢或-CH3，*R2是氢或-CH3，条件是当R1是氢时R2是-CH3，并且当R1是-CH3时R2是氢，*L是-(C4-C5烷基)-；-(C1-C3烷基)-L1-；-C(＝O)-L1-或-S(＝O)2-L1-，其中-(C4-C5烷基)-和-(C1-C3烷基)-可以是未取代的或被-CH3取代，L1是-(C3-C6)环烷基-；或A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，R3是氢；-F、-Cl、-Br、-I或-OH，并且A3是-NH-或-O-，*Q选自由以下各项组成的组：-(C1-C6)烷基-；-(C2-C6)烯基-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S(＝O)2-或其中-(C1-C6)烷基-和-(C2-C6)烯基-可以是未取代的或各自独立地被1至3个-CH3基团或卤素原子取代，Q1是氢；-F、-Cl、-Br或I，*n是0、1或2的整数，条件是当Q是时n是0，当Q是-C(＝O)-、-C(＝S)-或-S(＝O)2-时n是1，并且当Q是-(C1-C6)烷基-或-(C2-C6)烯基-时n是1或2，并且*X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-C3-C6环烷基；-C2-C6烯基；-C3-C6环烯基；-(C0-C2烷基)Ar；-OAr；-(C0-C2烷基)Het；萘基以及以下基团：其中R4是H或-C1-C4烷基，-C0-C2烷基、-C2-C6烯基和-C1-C6烷基可以是未取代的或被1至2个-CH3基团；1至3个-F基团，或其组合取代，Ar是C6单环芳族化合物，其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-OH；-NH2；-C1-C6烷基；-O(C1-C6)烷基；-C3-C6环烯基；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C3烷基)2；-CH2N(C1-C3烷基)2；-S(＝O)2-(C1-C3烷基)或苯基基团，其中-C1-C3烷基；-C1-C6烷基和-C3-C6环烯基可以各自独立地被1至5个-F或-CH3基团取代，并且Het是4至6元杂芳族或非芳族环化合物，其在具有0至3个双键的同时含有1至3个选自由N、O和S组成的组中的元素，并且可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-C1-C6烷基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下式I表示的化合物、其异构体或其药用盐：式I其中R1是氢或‑CH3，R2是氢或‑CH3，条件是当R1是氢时R2是‑CH3，并且当R1是‑CH3时R2是氢，L是‑(C4‑C5烷基)‑；‑(C1‑C3烷基)‑L1‑；‑C(＝O)‑L1‑或‑S(＝O)2‑L1‑，其中‑(C4‑C5烷基)‑和‑(C1‑C3烷基)‑可以是未取代的或被‑CH3取代，L1是‑(C3‑C6)环烷基‑；或A1和A2各自独立地是‑N‑或‑CR3‑，条件是A1和A2不能都是‑N‑，R3是氢；‑F、‑Cl、‑Br、‑I或‑OH，并且A3是‑NH‑或‑O‑，Q选自由以下各项组成的组：‑(C1‑C6)烷基‑；‑(C2‑C6)烯基‑；‑C(＝O)‑；‑C(＝S)‑；‑S(＝O)2‑或其中‑(C1‑C6)烷基‑和‑(C2‑C6)烯基‑可以是未取代的或各自独立地被1至3个‑CH3基团或卤素原子取代，Q1是氢；‑F、‑Cl、‑Br或I，n是0、1或2的整数，条件是当Q是时n是0，当Q是‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑或‑S(＝O)2‑时n是1，并且当Q是‑(C1‑C6)烷基‑或‑(C2‑C6)烯基‑时n是1或2，并且X可以选自由以下各项组成的组：‑C1‑C6烷基；‑C3‑C6环烷基；‑C2‑C6烯基；‑C3‑C6环烯基；‑(C0‑C2烷基)Ar；‑OAr；‑(C0‑C2烷基)Het；萘基，以及以下基团：其中R4是H或‑C1‑C4烷基，‑C0‑C2烷基、‑C2‑C6烯基和‑C1‑C6烷基可以是未取代的或被1至2个‑CH3基团；1至3个‑F基团，或其组合取代，Ar是C6单环芳族化合物，其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；‑OH；‑NH2；‑C1‑C6烷基；‑O(C1‑C6)烷基；‑C3‑C6环烯基；‑NH(C1‑C6烷基)；‑N(C1‑C3烷基)2；‑CH2N(C1‑C3烷基)2；‑S(＝O)2‑(C1‑C3烷基)或苯基基团，其中‑C1‑C3烷基；‑C1‑C6烷基和‑C3‑C6环烯基可以各自独立地被1至5个‑F或‑CH3基团取代，并且Het是4至6元杂芳族或非芳族环化合物，其在具有0至3个双键的同时含有1至3个选自由N、O和S组成的组中的元素，并且可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；‑C1‑C6烷基；‑C(＝O)(C1‑C3烷基)；‑S(＝O)2(C1‑C3烷基)或苄基基团，其中‑C1‑C3烷基和‑C1‑C6烷基可以各自独立地被以下基团取代：‑OH；1至5个‑F或‑CH3基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.12 KR 10-2014-00289201.一种由以下式I表示的化合物、其异构体或其药用盐：式I其中R1是氢或-CH3，R2是氢或-CH3，条件是当R1是氢时R2是-CH3，并且当R1是-CH3时R2是氢，L是-(C4-C5烷基)-；-(C1-C3烷基)-L1-；-C(＝O)-L1-或-S(＝O)2-L1-，其中-(C4-C5烷基)-和-(C1-C3烷基)-可以是未取代的或被-CH3取代，L1是-(C3-C6)环烷基-；或A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，R3是氢；-F、-Cl、-Br、-I或-OH，并且A3是-NH-或-O-，Q选自由以下各项组成的组：-(C1-C6)烷基-；-(C2-C6)烯基-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S(＝O)2-或其中-(C1-C6)烷基-和-(C2-C6)烯基-可以是未取代的或各自独立地被1至3个-CH3基团或卤素原子取代，Q1是氢；-F、-Cl、-Br或I，n是0、1或2的整数，条件是当Q是时n是0，当Q是-C(＝O)-、-C(＝S)-或-S(＝O)2-时n是1，并且当Q是-(C1-C6)烷基-或-(C2-C6)烯基-时n是1或2，并且X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-C3-C6环烷基；-C2-C6烯基；-C3-C6环烯基；-(C0-C2烷基)Ar；-OAr；-(C0-C2烷基)Het；萘基，以及以下基团：其中R4是H或-C1-C4烷基，-C0-C2烷基、-C2-C6烯基和-C1-C6烷基可以是未取代的或被1至2个-CH3基团；1至3个-F基团，或其组合取代，Ar是C6单环芳族化合物，其可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-OH；-NH2；-C1-C6烷基；-O(C1-C6)烷基；-C3-C6环烯基；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C3烷基)2；-CH2N(C1-C3烷基)2；-S(＝O)2-(C1-C3烷基)或苯基基团，其中-C1-C3烷基；-C1-C6烷基和-C3-C6环烯基可以各自独立地被1至5个-F或-CH3基团取代，并且Het是4至6元杂芳族或非芳族环化合物，其在具有0至3个双键的同时含有1至3个选自由N、O和S组成的组中的元素，并且可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素原子；-C1-C6烷基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-S(＝O)2(C1-C3烷基)或苄基基团，其中-C1-C3烷基和-C1-C6烷基可以各自独立地被以下基团取代：-OH；1至5个-F或-CH3基团。2.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其异构体或其药用盐，其中所述由式I表示的化合物是由以下式II或式III表示的化合物：式II式III其中L是-(C5烷基)-；-(C1-C2烷基)-L1-；-C(＝O)-L1-或-S(＝O)2-L1-，其中-(C5烷基)-和-(C1-C2烷基)-是直链的并且可以是未取代的或被-CH3取代，L1是-(C3-C6)环烷基-；或A1和A2各自独立地是-N-或-CR3-，条件是A1和A2不能都是-N-，R3是氢；-F或-OH，并且A3是-NH-或-O-，Q选自由以下各项组成的组：-(C1-C3)烷基-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S(＝O)2-或其中-(C1-C3)烷基-可以是未取代的或被1至3个-CH3基团或卤素原子取代，Q1是氢；-F或-Cl，n是0或1的整数，条件是当Q是时n是0，并且当Q是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-或-(C1-C3)烷基-时n是1，并且X可以选自由以下各项组成的组：-C1-C6烷基；-C3...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋彗丞，李昌坤，郭达容，李在英，裴洙烈，金润泰，斐大权，河妮娜，裴美善，金知铉，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国;KR