使用功能化离散碳纳米管的有效负载分子递送制造技术

在各种实施方式中，披露有效负载分子或药物分子递送系统。系统包含多个具有特殊性质的功能化离散的碳纳米管。所述组合物可包含多个离散的碳纳米管，所述碳纳米管的至少一部分具有大于1.1和最高达约3的数均(数均轮廓长度和端部到端部长度的比例)。这些具有特殊数均(管轮廓长度(TCL)和数均管端部到端部长度(TEE))比例的离散的碳纳米管不仅是彼此离散的(分离的)，而且它们的对齐也是受控的，从而同时增强加工性能和机械强度。分子钢筋组合物的实用性包括但不限于改善的进入动物体内(例如人类)的有效负载分子递送,例如药物递送。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年02月21日提交的美国临时申请第61/943,297号的优先权，其完整内容通过参考结合于此。背景已经书面报道和披露了各种形式的碳纳米管。已报道当碳纳米管适当地以离散的方式分散且良好地与基质粘附或结合时，碳纳米管显著改善材料的机械强度和电气性质。碳纳米管的表面积是多壁碳纳米管为约100m2/g，单壁碳纳米管为约2000m2/g。这些较大的表面积对于连接或缔合药剂是有益的。甚至更有用的是使用碳纳米管的内部作为用于分子的囊泡。但是，未经处理的这些碳纳米管是团簇的形式，像鸟的巢，或由“聚集”在一起的许多管组成的纤丝，这使得它们不理想或甚至不可用于实现它们全部的性能潜能。未经处理的碳纳米管具有封闭的端部，由此限制进入内部腔体。碳纳米管聚集体不能形成用于人体注射或治疗的均匀、均相稀释溶液。离散碳纳米管解决了这些问题，因为管是分离的且彼此不同，且在水性介质中可保持这种形式却不再次聚集。对于药物递送应用，还希望碳纳米管相对容易地流过细针或注射装置。对于在人体中的药物递送，必须对碳纳米管表面进行改性以增加它们的亲水性，从而能分散在水性介质中。此外，表面改性或功能化需要实现生物相容性和低毒性，用于它们的医疗应用。CNT的功能化步骤可分为两种主要方法，即化学键连接(共价或离子)以及非共价或缔合连接(物理吸附或物理吸收)。如果药物将容纳在离散的碳纳米管之内，可认为下述也是重要的：处理管的内侧表面和/或离散管的端部以控制包含药物分子的速率以及药物分子从内部腔体的释放速率。离散的碳纳米管的选择、碳纳米管长度、直径以及功能化的程度和类型是控制药物递送动力学的重要参数。在一些情况下，还可理想地使功能化包括靶向分子到达特定的靶向位置，例如肿瘤。纳米管的特别挑战是有效地在管内侧包括药物，同时在管的外侧存在少量或不存在相同的药物。概述我们现在发现具有特殊性质的离散的碳纳米管可用于有效负载或药物分子递送，特别是用于人体中。在一个方面中，本专利技术是一种组合物，其包含：多个具有最内部的壁和最外面的壁的功能化离散的单壁碳纳米管、双壁碳纳米管或多壁碳纳米管，最内部的壁限定了内部腔体，以及至少一种有效负载分子；其中功能化离散的碳纳米管在至少一个端部上开口；以及其中大于30重量％的所述至少一种有效负载分子在所述离散的单壁碳纳米管、双壁碳纳米管或多壁碳纳米管的内部腔体之内。功能化基团可选自下组：生物相容的表面活性剂。优选的生物相容的表面活性剂包括但不限于PLA(聚乳酸)、PVOH(聚乙烯醇)、PEO(聚环氧乙烷)、PGLA(聚乙醇酸)、CMC(羧甲基纤维素)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、PAA(聚丙烯酸)、氨基酸、肽、多糖和蛋白质(例如白蛋白)。端部开口的离散的多壁碳纳米管优选地包括至少一个端部，该至少一个端部具有连接到其的生物相容的聚合物、氨基酸、蛋白质或肽。连接性质可为通过共价键、离子键、氢键或π-π连接。功能化离散的碳纳米管可包括至少一个靶向组织的部分。使用靶向组织的部分是本
所公知的，从而提供体内地将药物导向的递送到特定的组织，例如肿瘤组织。还可将所述组合物引导至某些细胞受体，例如通过连接到功能化碳纳米管的受体配体。在一些疾病状态中，例如但不限于癌症中，某些细胞受体要么过度表达要么处于高活性结合状态。将本文所述的组合物引导至细胞受体优选地提供靶向特定组织的方式。所述至少一种靶向组织的部分选自包括但不限于下述的组：适配子(aptamer)、核酸、抗体、抗体片段、多糖、肽、蛋白质、激素、受体配体、它们的合成衍生物及其组合。对于这些部分存在各种细胞识别位点，这实现组合物的导向的组织靶向。通过包括电磁辐射暴露(例如，MRI(磁共振成像))、局部pH变化、电解质平衡或生物聚合物包衣的生物学(例如酶)消化的机理，至少一种类型的有效负载分子优选地至少部分地从端部开口的离散的多壁碳纳米管释放。所述多个功能化离散的端部开口的多壁碳纳米管优选地包括各种长度的管长度。管长度分布可以是单峰、双峰或多峰的。对于包括至少2组长度的管长度分布，优选的是每一组管长度平均地与另一组平均管长度变化至少约10％，从而控制药物释放速率。不同的长度分布可包含不同有效负载分子或不同的靶向部分。所述多个功能化离散的端部开口的多壁碳纳米管包括约25-约200、优选的25-150和最优选地40-120的平均长径比。所述多个功能化离散的端部开口的多壁碳纳米管可占制剂的0.01-99重量％，优选的制剂的0.1-99重量％，更优选地制剂的0.25-95重量％。基于所需的有效负载递送速率，小于或等于10重量％的制剂的离散的碳纳米管MR可包括约100-200的L/D，且大于或等于30％的制剂的离散的碳纳米管(已知且在本文中称作分子钢筋(“MR”))可包括40-80的L/D。离散的碳纳米管的L/D可为单峰分布或多峰分布(例如双峰分布)。多峰分布可具有均匀分布的长径比范围(例如50％的一种L/D范围，且约50％的另一种L/D范围)。分布还可是不对称的-指较小百分比的离散的纳米管可具有特殊的L/D，而更大量可包括另一长径比分布。有效负载分子可选自下组：药物分子、放射性示踪剂分子、放射治疗分子、诊断成像分子、荧光示踪分子、蛋白质、核酸及其组合。可与本文所述的离散的功能化碳纳米管共价地或非共价地结合的有效负载分子的示例类型可包括但不限于：质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂、细胞保护剂(cytoprotectant)、前列腺素类似物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、强心苷(cardiac glycoside)、抗心律失常药物(antiarrhythmic)、减轻心绞痛药(antianginal)、血管舒张药、血管紧张素转换酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、α-受体阻滞药、抗凝血剂、抗血小板药物、纤维蛋白分解药物(fibrinolytic)、降血脂药试剂(hypolipidemic agent)、他汀类药物、安眠药、抗精神病药、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、止吐药、抗惊厥药、抗焦虑药、巴比妥酸盐(barbiturate)、兴奋剂、苯丙胺(amphetamine)、苯二氮卓类(benzodiazepine)、多巴胺拮抗剂、抗组胺药、胆碱能药、抗胆碱能药、催吐剂、大麻素、5-HT拮抗剂、NSAID、阿片类药物(opioid)、支气管扩张剂、抗过敏药、黏液溶解药、糖皮质激素、β-受体拮抗剂、抗胆碱能药、类固醇、雄性激素、抗雄激素、生长激素、甲状腺激素、抗甲状腺药物、抗利尿激素类似物(vasopressin analogues)、抗生素、抗真菌剂、抗结核药物、抗疟药物、抗病毒药物、抗原生动物药物、辐射防护剂、化疗药物、抑制细胞生长的药物、细胞毒性药物(如紫杉醇)、和生物制剂,包括蛋白质(如抗体和抗体片段),以及核酸，包括表达载体、siRNA、疫苗等。在本专利技术的另一方面中，披露包含离散的碳纳米管的有效负载或药物分子递送系统组合物,其中离散的纳米管的至少一部分的((管轮廓长度(TCL)):(管端部到端部长度(TEE)))数均数值的比例是约1.1-约3,优选地约1.1-约2.8,更优选地约1.1-约2.4,最优选地约1.1-约2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：多个具有最里面的壁和最外面的壁的功能化离散的多壁碳纳米管,所述最里面的壁限定内部腔体,和至少一种类型的有效负载分子；其中功能化离散的碳纳米管在至少一个端部上开口；以及其中大于30重量％的至少一种类型的有效负载分子是在所述离散的多壁碳纳米管的内部腔体之内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.21 US 61/943,2971.一种组合物，其包含：多个具有最里面的壁和最外面的壁的功能化离散的多壁碳纳米管,所述最里面的壁限定内部腔体,和至少一种类型的有效负载分子；其中功能化离散的碳纳米管在至少一个端部上开口；以及其中大于30重量％的至少一种类型的有效负载分子是在所述离散的多壁碳纳米管的内部腔体之内。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述功能化基团选自下组：生物相容的表面活性剂。3.如权利要求2所述的制品，其特征在于，所述生物相容的表面活性剂选自下组：聚乳酸、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、肽、多糖、蛋白质及其组合。4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述离散的多壁碳纳米管包括至少一个端部，该至少一个端部具有连接到其的生物相容的聚合物、氨基酸、蛋白质、肽或其组合。5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述离散的多壁碳纳米管还包括实体，所述实体引导至活体之内的特定位点、结构或细胞组分。6.如权利要求5所述的实体，其特征在于，所述实体选自下组：核酸、连接的蛋白质和连接的抗体。7.如权利要求6所述的实体，其特征在于，所述实体共价地连接到所述离散的碳纳米管的最外面的壁。8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，通过包括电磁辐射暴露的机理，使至少一种类型的有效负载分子至少部分地从端部开口的离散的多壁碳纳米管释放。9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，通过碳纳米管表面上的表面活性剂或聚合物，将至少一种类型的有效负载分子包封在离散的多壁碳纳米管内侧。10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，通过改变pH或离子浓度从表面除去表面活性剂或聚合物，来使至少一种类型的有效负载分子至少部分地从端部开口的离散的多壁碳纳米管释放。11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多个功能化离散的端部开口的多壁碳纳米管包括各种长度的管长度。12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多个功能化离散的端部开口的多壁碳纳米管包含管长度，所述管长度包括至少2组长度，其中每一组的管长度平均地与另一组的平均管长度变化至少约10％。13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多个功能化离散的端部开口的多壁碳纳米管包括多峰管长度。14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述有效负载分子选自下组：药物分子、放射性示踪剂分子、放射治疗分子、诊断成像分子、荧光示踪分子、蛋白质分子及其组合。15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，离散的纳米管的至少一部分具有约1.1-约3的数均数值比例((管轮廓长度(TCL)):(管端部到端部长度(TEE)))。16.包含碳纳米管和至少一种有效负载分子的有效负载分子递送系统组合物,其特征在于，使用功能化离散的碳纳米管,其中所述功能化离散的碳纳米管是可水性分散的,具有最里面的壁和最外面的壁,且最里面的壁限定内部腔体；...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·P·博斯恩亚克，K·W·斯沃戈，N·亨德森，P·埃弗里尔，
申请(专利权)人：分子钢筋设计有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US