一种6‑三氟甲基‑N‑(2‑三氟甲基吲哚‑5‑基)甲基‑4‑嘧啶胺的合成方法技术

一种6‑三氟甲基‑N‑(2‑三氟甲基吲哚‑5‑基)甲基‑4‑嘧啶胺的合成方法，本发明专利技术涉及化学合成方法，特别是一种合成6‑三氟甲基‑N‑(2‑三氟甲基吲哚‑5‑基)甲基‑4‑嘧啶胺的新方法。本发明专利技术以三氟乙酸乙酯为原料，经克莱森缩合、环合、氯代和烃化反应制得6‑三氟甲基‑N‑(2‑三氟甲基吲哚‑5‑基)甲基‑4‑嘧啶胺。与已有方法相比，本发明专利技术对环合反应进行了改进，而且氯代和烃化两步反应可以连续投料，实现了“一锅煮”操作，有利于工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成方法，特别是一种合成6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的新方法。
技术介绍
嘧啶类化合物是一类含氮杂环化合物，该类化合物通常具有抗癌、抗真菌感染、调节植物生长的功效，可用于抗癌药、杀菌剂、除草剂等的合成。因此，嘧啶类化合物在医药和农药研究中占有非常重要的地位。目前关于6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的合成报道并不多，主要有WO2010134478A1、CN102887860A、CN105073715A和WO2011045353A1四篇参考专利。这四篇专利均提供了一种合成4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类似物的方法，在醇钠作用下β-羰基酯与盐酸甲脒反应生成4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类似物。该反应用到的醇钠为易吸湿碱，需无水操作。专利WO2011045353A1给出了以4-氯-6-三氟甲基嘧啶和1-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲胺为原料制备6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的方法。该方法未能实现在合成4-氯-6-三氟甲基嘧啶基础上的连续投料，需要分步处理，而且4-氯-6-三氟甲基嘧啶极易挥发，增加了纯化工艺的难度，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种操作简单、收率较高、成本较低、可重复性较好的合成6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的方法。本专利技术采用三氟乙酸乙酯为原料，依次经克莱森缩合、环合、氯代和烃化反应制得6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺，操作简单，收率较高，成本较低。本专利技术所述环合反应中的碱为DBU，可以避免使用醇钠等易吸湿碱。本专利技术所述环合反应投料顺序为先混合三氟乙酰乙酸乙酯和DBU，然后再滴加盐酸甲脒的乙醇溶液。本专利技术所述环合反应温度为70～80℃，可以使反应速率加快。本专利技术所述环合反应时间为3～5小时，可以确保反应进行完全。本专利技术所述氯代反应完成后不经后处理直接进入下一步投料，实现了氯代和烃化两步反应的连续投料。具体实施方式(1)三氟乙酰乙酸乙酯的合成向干燥的三颈瓶中加入三氟乙酸乙酯(2.1mL，1.0eq.)和乙酸乙酯(4.5mL，2.6eq.)，混合均匀。0℃下分批加入乙醇钠固体(1.26g，1.05eq.)，加毕升温至50～60℃反应3小时。冷至室温，减压蒸除溶剂，剩余物加水(20mL)溶解，用1mol/L盐酸调pH＝1～3，用二氯甲烷萃取(3×8mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得淡黄色液体。(不经纯化直接用于下一步)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.13(q，2H)，3.41(s，2H)，1.29(t，3H).ESI-MS：[M+Na]+207.0，[2M+NH4]+386.0(2)4-羟基-6-三氟甲基嘧啶的合成向三颈瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯(0.16mL，1.0eq.)、DBU(0.19mL，1.2eq.)，加无水乙醇(10mL)溶解。滴加盐酸甲脒的乙醇溶液(0.09g盐酸甲脒溶于2mL乙醇，盐酸甲脒用量为1.05eq.)。滴毕升温至70～80℃反应3～5小时。TLC监测，反应完全。减压蒸除溶剂，加水(20mL)稀释，用1mol/L盐酸调pH＝6～7，用乙酸乙酯(3×8mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得淡黄色固体，加石油醚(5mL)震荡，过滤，滤饼用石油醚洗涤，烘箱55℃干燥2小时得淡黄色片状固体，收率96％。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，8.40(s，1H)，6.87(s，1H).ESI-MS：[M-H]-163.0(3)4-氯-6-三氟甲基嘧啶的合成向干燥的三颈瓶中加入4-羟基-6-三氟甲基嘧啶(0.10g，1.0eq.)、甲苯(5mL)，搅拌下加入三乙胺(0.05mL，0.54eq.)。0℃下滴加三氯氧磷(0.11mL，2.0eq.)，滴毕升温至100℃反应2小时。TLC监测，反应完全。冷至室温，直接进入下一步投料。ESI-MS：[M-F]-163.0(4)6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的合成向上一步反应液中依次加入三乙胺(0.36mL，4.2eq.)、1-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲胺(0.137g，1.05eq.)，升温回流反应5小时，TLC监测，反应结束。冷至室温，加乙酸乙酯稀释(10mL)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得棕色固体，收率68％。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.23(br，1H)，8.60(br，1H)，8.50(m，1H)，7.63(br，1H)，7.49-7.43(d，1H)，7.30-7.27(d，1H)，7.00(m，1H)，6.91(s，1H)，4.70(d，2H).本专利技术的反应式如下：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6‑三氟甲基‑N‑(2‑三氟甲基吲哚‑5‑基)甲基‑4‑嘧啶胺的合成方法，其特征在于以三氟乙酸乙酯为原料，经克莱森缩合、环合、氯代和烃化反应合成6‑三氟甲基‑N‑(2‑三氟甲基吲哚‑5‑基)甲基‑4‑嘧啶胺。

【技术特征摘要】
1.一种6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的合成方法，其特征在于以三氟乙酸乙酯为原料，经克莱森缩合、环合、氯代和烃化反应合成6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺。2.根据权利要求1所述合成6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的方法，其特征在于包括以下步骤：1)克莱森缩合反应：将乙醇钠固体分批加入到三氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的混合液中，然后升温至50～60℃反应生成三氟乙酰乙酸乙酯；2)环合反应：将三氟乙酰乙酸乙酯和DBU溶于乙醇，然后滴加盐酸甲脒的乙醇溶液反应生成4-羟基-6-三氟甲基嘧啶；3)氯代反应：以三乙胺为催化剂，将4-羟基-6-三氟甲基嘧啶与三氯氧磷反应生成4-氯-6-三氟甲基嘧啶，反应完成后不经后处理直接进入下一步投料；4)烃化反应：向上一步反应液中依次加入三乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴振亚，徐沛，余秋涵，赵云德，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32