聚乙二醇化7‑脱氢胆固醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及聚乙二醇化7‑脱氢胆固醇衍生物及包含聚乙二醇化7‑脱氢胆固醇衍生物的用于减少皱纹和抗老化的组合物。本发明专利技术的聚乙二醇化7‑脱氢胆固醇衍生物具有得到改善的稳定性和水中溶解度，从而可有效地在用于减少皱纹和抗老化的化妆品组合物、药物组合物和功能食品中供应维生素D的良好来源。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物(Pegylated 7-dehydrocholesterol derivatives)。更特别地，本专利技术涉及聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物，其具有得到改善的稳定性和溶解度并在体内经过水解而提供维生素D，且还涉及用于减少皱纹和抗老化的含有所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物的组合物。
技术介绍
维生素D具有两种类型，维生素D2(钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇，化合物B)，这两种物质在肝脏和肾脏进行代谢而转化成它们的活性形态(骨化三醇，化合物C)。7-脱氢胆固醇(7-DHC，化合物A)为维生素D3的维生素原形态，经过阳光照射会被转化成维生素D3。通常，维生素D3促进钙吸收以强化骨密度，因此它被用作骨质疏松症的治疗剂及用于老年人或居住在难以获得充足日照的北半球居民的补充剂。已知，作为维生素D的前体的所述7-脱氢胆固醇具有强效的皮肤抗老化和抗氧化活性，且具有防紫外线的效果，因此被用作功能性化妆品的原材料【参见韩国专利申请公开号2001-0002281】。此外，美国专利申请公开号2013-0017234公开了，7-脱氢胆固醇由于能使参与骨骼形成中的Col-1、ALP、OSX、OC、BMP-2和IL-5因子进行表达而具有用于治疗关节炎的可能性。此外，韩国专利号10-0568600通过临床试验公开了7-脱氢胆固醇具有优异的毛发保护效果。因此我们期待，通过在皮肤外层上持续提供7-脱氢胆固醇，可增加胆钙化醇的生成，以预防骨质疏松症及预防以异常皮肤的皮屑为特点的牛皮癣和如特应性皮炎的皮肤疾病，同时还能提供隔离紫外线吸收及抗老化的效果。然而，7-脱氢胆固醇在除皮肤以外的区域上极不稳定，且因光照而被转化成各种物质，这些物质尽管几乎没有副作用却难以转化成维生素D3。此外，在除皮肤之外区域上，7-脱氢胆固醇会被转化成焦骨化醇(pyrocalciferol)或光甾醇(lumisterol)和异光甾醇(isopyrocalciferol)，使得活性降低。为了克服上述问题，美国专利号5,342,833公开了具有新特性的新型胆钙化醇，即活性维生素D衍生物，用于治疗皮肤疾病和牛皮癣。此外，美国专利号5,747,478公开了通过利用氧化镁和柠檬酸钠来稳定活化的胆钙化醇。然而，对7-脱氢胆固醇的稳定化的研究停滞不前，究其原因，在于7-脱氢胆固醇受紫外线和温度的影响而易于转化成其他物质，且存在与空气中的氧气反应而发生结构变性。此外，如上所述，现有的专利仅仅公开了7-脱氢胆固醇的制药稳定性或展示作为活性形态的胆钙化醇的研究，但并没有涉及7-脱氢胆固醇的合成稳定性的公开。
技术实现思路
技术问题本专利技术人为了克服上述的7-脱氢胆固醇对化学制品、紫外线、温度的不稳定性及与空气接触时的不稳定性且在水中具有极低的溶解度等问题，经过研究发现，7-脱氢胆固醇与聚乙二醇的偶联物(conjugation)可以提高在有机溶剂或水溶液中的溶解度，且可以提升在皮肤内向细胞传递的效果，且其特性的改善可以促进功效的提高，从而增强7-脱氢胆固醇的溶解度和在长期保存中的稳定性。因此，本专利技术的一个目的在于，提供具有改善的溶解度和稳定性的聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物。本专利技术的另一目的在于，提供用于减少皱纹及抗老化的组合物，该组合物包含所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物。技术方案本专利技术涉及以下化学式(I)的聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物：其中，R为氢或C1-C6烷基，G为-XCOCH2(CH2)mCO-、-XCH2(CH2)mCO-、-XCONHCYCO-、-XCOCYNHCO(CH2)mCH2CO-或–XCH2(CH2)mCONHCYCO-，X为O、NH或S，Y为氢、C1-C6烷基、(CH2)m′CH2NHCO(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOR、(CH2)m′CH2NHCOCH2(CH2)mCO(OCH2CH2)nOR或(CH2)m′CH2NHCOCH2(CH2)mCO-DHC，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，且m和m′分别独立地为1-3之间的整数，优选为1。这里使用的术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的碳氢化合物，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，不限于此。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(1A)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，且m为1-3之间的整数，优选为1。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(1B)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，且m为1-3之间的整数，优选为1。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(2A)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，且Y1为C1-C6烷基。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(2B)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，m为1-3之间的整数，优选为1，且Y1为C1-C6烷基。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(2C)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，m为1-3之间的整数，优选为1，且Y1为C1-C6烷基。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(2D)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，且m和m′分别独立地为1-3之间的整数，优选为1。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(2E)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，且m和m′分别独立地为1-3之间的整数，优选为1。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(2F)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，且m和m′分别独立地为1-3之间的整数，优选为1。在本专利技术的一个实施例中，所述聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可以为以下化学式(2G)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，优选为3-200之间的整数，且m和m′分别独立地为1-3之间的整数，优选为1。本专利技术的聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物可通过以下反应式1-5中所示的方法制备而成。所述反应式的方法仅仅用于说明用于本专利技术中的具代表性的方法，而反应式中的单元操作顺序、试剂和反应条件可以作适应性改变。【反应式1】其中，R、X、n和m与上述化学式(I)中的定义一致。根据反应式1，化学式(4)的化合物和化学式(5)的化合物可分别经过与化本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚乙二醇化7‑脱氢胆固醇衍生物，其化学式(I)为：其中，R为氢或C1‑C6烷基，G为‑XCOCH2(CH2)mCO‑、‑XCH2(CH2)mCO‑、‑XCONHCYCO‑、‑XCOCYNHCO(CH2)mCH2CO‑或–XCH2(CH2)mCONHCYCO‑，X为O、NH或S，Y为氢、C1‑C6烷基、(CH2)m′CH2NHCO(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOR、(CH2)m′CH2NHCOCH2(CH2)mCO(OCH2CH2)nOR或(CH2)m′CH2NHCOCH2(CH2)mCO‑DHC，n为1‑700之间的整数，且m和m′分别独立地为1‑3之间的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.29 KR 10-2014-00113391.聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物，其化学式(I)为：其中，R为氢或C1-C6烷基，G为-XCOCH2(CH2)mCO-、-XCH2(CH2)mCO-、-XCONHCYCO-、-XCOCYNHCO(CH2)mCH2CO-或–XCH2(CH2)mCONHCYCO-，X为O、NH或S，Y为氢、C1-C6烷基、(CH2)m′CH2NHCO(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOR、(CH2)m′CH2NHCOCH2(CH2)mCO(OCH2CH2)nOR或(CH2)m′CH2NHCOCH2(CH2)mCO-DHC，n为1-700之间的整数，且m和m′分别独立地为1-3之间的整数。2.根据权利要求1所述的聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物，其特征在于，聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物为化学式(1A)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，且m为1-3之间的整数。3.根据权利要求1所述的聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物，其特征在于，聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物为化学式(1B)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，n为1-700之间的整，且m为1-3之间的整数。4.根据权利要求1所述的聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物，其特征在于，聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物为化学式(2A)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，且Y1为C1-C6烷基。5.根据权利要求1所述的聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物，其特征在于，聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物为化学式(2B)的化合物：其中，R为氢或C1-C6烷基，X为O或NH，n为1-700之间的整数，m为1-3之间的整数，且Y1为C1-C6烷基。6.根据权利要求1所述的聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物，其特征在于，聚乙二醇化7-脱氢胆固醇衍生物为化学式(2C)的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑凤烈，房成植，刘民志，金明洙，郑珉旭，郑仁和，金用洙，
申请(专利权)人：株式会社胡梅迪克斯，
类型：发明
国别省市：韩国;KR