本发明专利技术公开了一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物、其制备方法及应用，属于生物有机合成领域。本发明专利技术结构在萘酰亚胺上引入有抗癌活性的吲哚药效团，以增加共轭面积，提高分子的生物学活性，从而增加抗肿瘤效果。本发明专利技术所述的含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物制备方法，是以4‑溴‑1,8‑萘酐为原料，通过硝化，还原等步骤合成中间体3,4‑二氨基‑1,8‑萘酐，之后与吲哚‑3‑甲醛发生缩合反应，得到中间体9‑(3’‑1H‑吲哚‑基)咪唑并萘酰亚胺，再引入不同的侧链基团，在制备抑制肿瘤细胞药物中具有重要的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物有机合成领域中的一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物的合成及应用。
技术介绍
DNA作为生命遗传最基本的物质，已经成为众多抗肿瘤药物的首选靶点。DNA靶向药物的发展已经成为大势所趋。DNA嵌入剂可以嵌入DNA碱基对中，改变其构象，导致DNA链解旋增长，改变DNA复制过程，表现出显著的抗肿瘤活性。萘酰亚胺是一种具有三环平面结构的芳香族杂环化合物，最早由Brana团队报道可作为DNA嵌入剂。该类嵌入剂的典型代表是氨萘非特(Amonafide)和米托萘胺(Mitonafide)，临床表现出高效抗肿瘤活性，据报道它们的作用机制为：嵌入DNA碱基对之间并且抑制DNA拓扑异构酶II的活性，引起DNA链断裂。在萘酰亚胺母体上并入具有抗肿瘤生物活性的芳香环，既可以增大分子的共轭面积，增强其嵌入DNA碱基对之间的能力，又可以通过引入并入体系的功能性芳香环改变整个分子的静电性或者电荷分布，从而影响分子的选择性和抗肿瘤活性。吲哚类衍生物是一种常见的酪氨酸及酶抑制剂，其中舒尼替尼、SU6668已经进入临床研究，许多新型的吲哚类抗肿瘤酶抑制剂也纷纷被设计合成。因此，将萘酰亚胺与吲哚类小分子组合在同一个分子上设计合成新的具有耐药性的DNA靶向抗肿瘤药物是非常具有意义的。
技术实现思路
本专利技术提供一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物的合成及应用。目的是在萘酰亚胺上引入有抗癌活性的吲哚药效团，以增加共轭面积，提高分子的生物学活性，从而增加抗肿瘤效果。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物，其化学分子结构通式如下：通式A中:R”为‐NH(CH2)7CH3、‐NHCH2CH3、本专利技术提供上述的含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物的制备方法，是以4-溴-1,8-萘酐为原料，通过硝化，还原步骤合成中间体3,4-二氨基-1,8-萘酐，之后与吲哚-3-甲醛发生缩合反应，得到中间体9-(3’-1H-吲哚-基)咪唑并萘酰亚胺，之后再加入R引入不同的侧链基团，R选自N,N-二甲基乙二胺、N,N-二乙基乙二胺、正丙醇胺、N,N-二甲基丙二胺、正辛胺、乙胺、苯胺、1,4-二氨基-苯胺。进一步地，在上述技术方案中，以4-溴-1,8-萘酐为原料，在浓硫酸中，加入硝酸钠冰浴条件下硝化反应3小时，再加入叠氮化钠发生叠氮取代反应，用无水氯化亚锡溶解在浓盐酸中做还原剂，78℃反应2.5小时还原硝基，得到中间体3,4-二氨基-1,8-萘酐，取3,4-二氨基-1,8-萘酐和吲哚-3-甲醛摩尔比1～1.1:1.2反应DMF作为溶剂，以碳酸氢钠作催化剂在100℃下反应3小时，得中间体9-(3’-1H-吲哚-基)咪唑并萘酰亚胺，加入R引入不同的侧链基团，R选自N,N-二甲基乙二胺、N,N-二乙基乙二胺、正丙醇胺、N,N-二甲基丙二胺、正辛胺、乙胺、苯胺、1,4-二氨基-苯得到权利要求1所述化合物。上述的含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物的合成路线如下：本专利技术提供上述的含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物在抑制肿瘤细胞药物中的应用。进一步地，在上述技术方案中，所述的肿瘤为乳腺癌MCF-7细胞、人体胃癌BCG-823细胞。用上述合成的含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物用MTT还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫胃癌BGC-823细胞和肝细胞HL7702进行体外抑制肿瘤细胞生长活性的测定，结果表明，该类化合物对胃癌、乳腺癌等癌细胞具有抑制生长的效果。用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和肝细胞HL7702以4000-5000个/孔接种于96孔培养板内，培养12-16h后加入梯度浓度药液100μL/孔，对每个肿瘤细胞株，设置6个复孔，另设无细胞调零孔；肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养24h后，加5mg/mL的MTT液继续培养4h后，加入DMSO溶解结晶，然后用酶标仪测OD570值，利用寇式改良法计算被测物对癌细胞生长的IC50值。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步的说明。实施例1(1)中间体3-硝基-4-溴-1,8-萘酐的合成：冰浴条件下，取100mL双颈圆底烧瓶加入98％浓硫酸24mL，缓慢搅拌，分批少量加入5.54g(20mmol)4-溴-1,8-萘酐，使之溶解在浓硫酸中，接着分批少量加入2g硝酸钠，在冰浴条件下反应3小时，之后撤去冰浴，室温反应1小时，将混合物倒入200mL冰水中，析出大量的淡黄色沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到产物4.84g，产率75.00％。(2)中间体3-硝基-4-叠氮-1,8-萘酐的合成：取100mL双颈圆底烧瓶，加入50mlDMF，搅拌状态下分批少量加入4.83g(15mmol)3-硝基-4-溴-1,8-萘酐。称取1.5g叠氮化钠，溶解在3mL水中，之后用滴管将溶液缓缓滴入反应体系中，室温反应3小时后，将混合液倒入冰水中，析出大量的红褐色沉淀，得到粗产物4g，产率93.89％。(3)中间体3,4-二氨基-1,8-萘酐的合成：取10g无水氯化亚锡溶解在15mL浓盐酸中(先加入浓盐酸，后缓缓加入无水氯化亚锡)，之后分批少量加入3.2g(11.3mmol)3-硝基-4-叠氮-1,8-萘酐，过程中产生大量泡，可加入2-3mL乙醇帮助搅拌，全部加完之后加入10mL乙醇，升温至78℃反应2.5小时，TLC跟踪至反应结束，冷却到室温，直接抽滤得到橙红色固体2.4g，产率93.15％。(4)中间体9-(3’-1H-吲哚-基)咪唑并萘酰亚胺的合成：取2g(8.8mmol)3,4-二氨基-1,8-萘酐，1.45g(10mmol)吲哚-3-甲醛置于100mL双颈圆底烧瓶中，加入30mL DMF作为溶剂，加入催化剂量的碳酸氢钠，在100℃下反应3小时，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，冷却到室温，析出红色沉淀，直接抽滤，真空干燥得到2.4g粗产物，产率77.68％。(5)终产物Z1N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-9-(3’-1H-吲哚-基)咪唑并萘酰亚胺的合成：50mL双颈圆底烧瓶中加入0.36g(1mmol)2-(3’-1H-吲哚-基)咪唑并萘酰亚胺，0.095mL(1mmol)N’N-二甲基乙二胺，15mL乙醇，搅拌，升温回流3小时，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，冷却至室温，倒入50mL冰水中，析出橙红色沉淀，柱层析提纯(洗脱剂：CH2Cl2：MeOH＝4:1)，得到产物0.23g，产率54.71％。熔点：300.8-301.5℃。+ESI MS(M+H):C25H21N5O2，计算值：423.4665，实测值：423.1760。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(d,J＝26.2Hz,1H),8.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.62(d,J＝34.1Hz,2H),8.50–8.23(m,2H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.60–7.46(m,1H),7.26(s,2H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),2.75–2.55(m,2H),2.30(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ163.79,163.65,136.58,128.04,127.33,126.16,125.11,124.36,122.47,122.16,121本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物，其特征在于其具有通式A结构的化合物：通式A中:R”选自‐NH(CH2)7CH3、‐NHCH2CH3、
【技术特征摘要】
1.一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物，其特征在于其具有通式A结构的化合物：通式A中:R”选自‐NH(CH2)7CH3、‐NHCH2CH3、2.如权利要求1所述的含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物的制备方法，是以4-溴-1,8-萘酐为原料，通过硝化，还原步骤合成中间体3,4-二氨基-1,8-萘酐，之后与吲哚-3-甲醛发生缩合反应，得到中间体9-(3’-1H-吲哚-基)咪唑并萘酰亚胺，之后再加入R引入不同的侧链基团，R选自N,N-二甲基乙二胺、N,N-二乙基乙二胺、正丙醇胺、N,N-二甲基丙二胺、正辛胺、乙胺、苯胺、1,4-二氨基-苯胺。3.根据权利要求2所述的含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于：以4-溴-1,8-萘酐为原料，在浓硫酸中，加入硝酸钠冰浴条件下硝化反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：李晓莲，赵蓉，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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