抗‑LIGHT抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗人LIGHT抗体、新的医疗用途和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抗人LIGHT抗体、新的医疗用途和方法。背景LIGHT(类淋巴毒素，具有可诱导表达并且与HSV糖蛋白D竞争HVEM，即一种由T淋巴细胞表达的受体)是一种与慢性炎症性自身免疫疾病过程有关的潜在细胞因子靶标(Immunity.1998Jan；8(1):21-30,“LIGHT,a new member of the TNF superfamily,and lymphotoxin alpha are ligands for herpesvirus entry mediator”,Mauri DN等)。作为配体TNF超家族(TNFSF)的成员，LIGHT也被称作TNFSF14或CD258。LIGHT以受严格调控的方式在活化时表达于T细胞表面上，其在4小时内出现，在12-24小时达到峰值，而在48小时消失(J Biol Chem.2002Nov 8；277(45):42841-51.Epub 2002Sep 4,“Mechanisms regulating expression of the tumor necrosis factor-related LIGHT gene.Role of calcium-signaling pathway in the transcriptional control”,Castellano R等)。然而，LIGHT也以可检测水平组成性地存在于未成熟树突状细胞表面上(J Immunol.2000Apr15；164(8):4105-10,“LIGHT,a TNF-like molecule,costimulates T cell proliferation and is required for dendritic cell-mediated allogeneic T cell response”,Tamada K等)及消化道T细胞和天然杀伤(NK)细胞上(J Immunol.2005Jan 15；174(2):646-53,“LIGHT is constitutively expressed on T and NK cells in the human gut and can be induced by CD2-mediated signalling”,Cohavy O等)。LIGHT通过结合三种TNF超家族受体(包括淋巴毒素β受体(LTβR)(Science.1994Apr29；264(5159):707-10,“A lymphotoxin-beta-specific receptor”,Crowe PD等；J Immunol.1997Oct 1；159(7):3288-98,“Characterization of lymphotoxin-alpha beta complexes on the surface of mouse lymphocytes”,Browning JL等)、疱疹病毒侵入介体(HVEM)(Cell.1996Nov1；87(3):427-36,“Herpes simplex virus-1entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family”,Montgomery RI等)和诱饵受体3(DcR3)(J Biol Chem.1999May 14；274(20):13733-6,“A newly identified member of tumor necrosis factor receptor superfamily(TR6)suppresses LIGHT-mediated apoptosis”,Yu KY等))来介导其生物效应。用抑制性LTβR-Fc融合蛋白处理的小鼠会减轻CD4+CD45RBhigh T细胞转移结肠炎模型的炎性症状，即CD4+T细胞介导的病理(Gastroenterology.1998Dec；115(6):1464-75,“Both the lymphotoxin and tumor necrosis factor pathways are involved in experimental murine models of colitis”,Mackay F等)。LIGHT的组成型转基因T细胞特异性表达也已证实会导致具有类似人类炎症性肠病(IBD)的类自身免疫性病理的严重肠炎(J Immunol.2005Jun15；174(12):8173-82,“The critical role of LIGHT in promoting intestinal inflammation and Crohn's disease”,Wang J等；J Immunol.2001Dec1；167(11):6330-7,“Constitutive expression of LIGHT on T cells leads to lymphocyte activation,inflammation,and tissue destruction”,Shaikh RB等；J Immunol.2001Nov 1；167(9):5099-105,“The critical role of LIGHT,a TNF family member,in T cell development”,Wang J等；J Clin Invest.2004Mar；113(6):826-35,“Dysregulated LIGHT expression on T cells mediates intestinal inflammation and contributes to IgA nephropathy”,Wang J等)。当来自LIGHT转基因动物的肠系膜淋巴结细胞转移到RAG-/-时，表达LIGHT的淋巴细胞可诱导类IBD症状(例如人克罗恩氏病(Crohn's disease)、裂隙状溃疡(fissuring ulcer)、回肠炎的细胞因子特征以及结肠性IFN-γ和TNF的增加(J Immunol.2005Jun 15；174(12):8173-82,“The critical role of LIGHT in promoting intestinal inflammation and Crohn's disease”,Wang J等)。在人类疾病中，发现患有活性克罗恩氏病的患者体内的LIGHT表达增加(Cohavy等2005上述；Wang等2005上述；Wang等2004上述；J Immunol.2004Jul 1；173(1):251-8,“LIGHT expression by mucosal T cells may regulate IFN-gamma expression in the intestine”,Cohavy O等)。也已证实LIGHT在IBD患者消化道T细胞中会升高(Cohavy等2004上述)。遗传证据也证实LIGHT在IBD中的作用(J Immunol.2001Nov 1；167(9):5122-8,“Genomic charac本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体或其片段，其特异性结合214E hLIGHT并且与选自1C02、13H04和31A10的抗体竞争结合所述hLIGHT。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.14 GB 1400597.9;2014.08.06 GB 1413950.51.一种抗体或其片段，其特异性结合214E hLIGHT并且与选自1C02、13H04和31A10的抗体竞争结合所述hLIGHT。2.根据权利要求1所述的抗体或抗体片段，其中所述抗体或片段包含可变结构域，所述可变结构域i.特异性结合214E hLIGHT和214K hLIGHT两者，ii.与包含01C02或13H04的可变区的抗体竞争结合214E hLIGHT并且iii.不与包含选自01C06和18E04的抗体的可变区的抗体竞争结合214E hLIGHT；或其中所述抗体或片段包含可变结构域，所述可变结构域iv.特异性结合214E hLIGHT和214K hLIGHT两者，v.与包含31A10的可变区的抗体竞争结合214E hLIGHT并且vi.与包含选自01C06和18E04的抗体的可变区的抗体竞争结合214E hLIGHT；任选地，其中(ii)、(iii)、(v)和(vi)使用表面等离子共振(SPR)测定。3.根据权利要求1所述的抗体，其中(ii)、(iii)、(v)和(vi)使用呈人IgG4抗体形式(任选地IgG4(PE))的可变结构域测定。4.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其中所述抗体呈人IgG4形式(任选地IgG4(PE))。5.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VH结构域，所述VH结构域包含与SEQ ID NO:368至少95％同一性的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:368。6.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VL结构域，所述VL结构域包含与SEQ ID NO:370至少95％同一性的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:370。7.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或片段，其包含λ轻链可变结构域。8.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VH结构域，所述VH结构域包含选自以下各项的HCDR1的HCDR1序列：i.1C02，并且其中所述抗体或片段与1C02竞争结合所述hLIGHT；ii.13H04，并且其中所述抗体或片段与13H04竞争结合所述hLIGHT；及iii.31A10，并且其中所述抗体或片段与31A10竞争结合所述hLIGHT。9.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VH结构域，所述VH结构域包含选自以下各项的HCDR2的HCDR2序列：i.1C02，并且其中所述抗体或片段与1C02竞争结合所述hLIGHT；ii.13H04，并且其中所述抗体或片段与13H04竞争结合所述hLIGHT；及iii.31A10，并且其中所述抗体或片段与31A10竞争结合所述hLIGHT。10.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VH结构域，所述VH结构域包含选自以下各项的HCDR3的HCDR3序列：i.1C02，并且其中所述抗体或片段与1C02竞争结合所述hLIGHT；ii.13H04，并且其中所述抗体或片段与13H04竞争结合所述hLIGHT；及iii.31A10，并且其中所述抗体或片段与31A10竞争结合所述hLIGHT。11.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VH结构域，所述VH结构域包含：i.权利要求8-10的(a)中叙述的CDR1、2和3序列，并且其中所述抗体或片段与1C02竞争结合所述hLIGHT；ii.权利要求8-10的(a)中叙述的CDR1、2和3序列，并且其中所述抗体或片段与13H04竞争结合所述hLIGHT；或iii.权利要求8-10的(a)中叙述的CDR1、2和3序列，并且其中所述抗体或片段与31A10竞争结合所述hLIGHT。12.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VL结构域，所述VL结构域包含选自以下各项的LCDR1的LCDR1序列：i.1C02，并且其中所述抗体或片段与1C02竞争结合所述hLIGHT；ii.13H04，并且其中所述抗体或片段与13H04竞争结合所述hLIGHT；及iii.31A10，并且其中所述抗体或片段与31A10竞争结合所述hLIGHT。13.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VL结构域，所述VL结构域包含选自以下各项的LCDR2的LCDR2序列：i.1C02，并且其中所述抗体或片段与1C02竞争结合所述hLIGHT；ii.13H04，并且其中所述抗体或片段与13H04竞争结合所述hLIGHT；及iii.31A10，并且其中所述抗体或片段与31A10竞争结合所述hLIGHT。14.根据任一项前述权利要求所述的抗体或片段，其包含VL结构域，所述VL结构域包含选自以下各项的LCDR3的LCDR3序列：i.1C02，并且其中所述抗体或片段与1C02竞争结合所述hLIGHT；ii.13H04，并且其中所述抗体或片段与13H04竞争结合所述hLIGHT；及iii.31A10，并且其中所述抗体或片段与31A10竞争结合所述hLIGHT。15.根据任一项前述权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·I·坎贝尔，B·弗朗茨，S·霍尔姆斯，I·卡比，A·勒让，
申请(专利权)人：科马布有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB