喹唑啉衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该喹唑啉衍生物的结构如式I所示，本发明专利技术的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，对酪氨酸激酶具有不可逆的抑制作用，且该类化合物能够同时抑制EGFR和HER2两种酪氨酸激酶，并且，该类化合物对多种癌症细胞系均具有非常好的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是ErbB蛋白家族成员，其它三个亚型分别是HER2(Neu，ErbB2)，HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，它们在细胞的增殖和分化过程中发挥着重要作用，也是目前被研究最为深入的酪氨酸受体蛋白之一。EGFR广泛存在于皮肤、毛囊和胃肠道等正常表皮组织中，对维持正常生理活动发挥着重要作用。然而，EGFR的过度表达或持续激活会引发众多癌症，在包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌和头颈部癌等在内的癌症中都有EGFR异常情况的出现。在2003～2004年，EGFR小分子抑制剂Gefitinib和Erlotinib先后被美国FDA批准上市用于治疗非小细胞肺癌患者，这些药物尤其对携带活化突变的EGFR基因型(占该癌症患者总数的10～20％)的非小细胞肺癌患者有效。不幸的是，高敏感型患者在服用药物大约一年后，往往会形成获得性耐药。在获得性耐药机制中，最普遍(占耐药患者总数的50％)的一种是EGFR的二次突变T790M，即第790位上的苏氨酸突变为甲硫氨酸，它能够增加EGFR与ATP的结合能力，从而使Gefitinib这些药物分子难以竞争过ATP与EGFR的结合，从而失去药效。大量的研究表明，发展靶向性EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂具有以下优势：1.同时抑制EGFR和HER2两种酪氨酸激酶，更易于克服在使用单一酪氨酸激酶抑制剂时EGFR家族其他成员上调引起的细胞生长信号冗余从而产生的抗药性；2.由于EGFR和HER2异源二聚体活性最高，EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂对更多数的癌症患者有效。3.与单一抑制剂相比，双重抑制剂对肿瘤细胞抑制效果具有叠加效应。体外和体内试验也表明，对EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制的抗癌效果大于对单一受体的抑制。另外与同时使用两个分别作用于单一靶点的药物相比，作用于两个靶点的药物患者使用起来比较方便，还可以避免药物与药物的相互作用。综上所述，开发靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重不可逆抑制剂是理性的选择。目前，进入临床研究的不可逆双重酪氨酸激酶抑制剂有Afatinib,HKI-272和PF299804，临床实验数据表明这类抑制剂具有很好的开发前景。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种新结构的喹唑啉衍生物，该类新结构的喹唑啉衍生物，对EGFR及HER2两种酪氨酸激酶同时具有抑制作用，并且对多种癌细胞具有很好的抑制活性。一种式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1任选自：苯基，取代的苯基，含有并环类的芳基，杂芳基；R2任选自：C1-C6链状烷基，C3-C8环状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基，含有O、N、S、P杂原子的C3-C8环状杂烷基；R5任选自：氢，卤素，氰基，C1-C6链状烷基，C3-C8环状烷基；R6任选自：氢，C1-C6链状烷基，C3-C8环状烷基；R7任选自：氢，卤素，氰基，C1-C6链状烷基，C3-C8环状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基，含有O、N、S、P杂原子的C3-C8环状杂烷基；并且，R5，R6，R7中任意两个取代基可成环；X选自：C,S＝O；Y选自：C-CN,N；W选自如下基团：其中：R3任选自：氢，C1-C3链状烷基；R4任选自：氢，C1-C3链状烷基。上述喹唑啉衍生物的研发，是为了克服药物抗性以及早期可逆抑制剂给药量大的缺点，所进行的不可逆抑制剂的研究。利用EGFR和HER2激酶ATP结合区边缘的Cys773和Cys805氨基酸残基上巯基具有较强的亲核性的特点，在药物分子中引入一个Michael加成受体，使药物分子能够与激酶形成共价键结合，达到不可逆抑制的目的。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中，R8任选自：氢，C1-C6烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，CHF2，CH2F，OR9，NR9R10，CN，CO2R9，CON R9R10，SO2R9，SO2N R9R10，NO2，NCON R9R10，NCO2R9，OCONR9R10，CSN R9R10，NCSN R9R10；R9、R10各自任选自：氢、C1-C6烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基；Z选自：C,N,O。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中：R8选自：氢，C1-C6烷基，卤素。在其中一些实施例中，R2选自如下基团：其中：R11，R12各自任选自：氢，C1-C6链状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基；并且，R11和R12两个取代基可以成环；N选自：1-6。在其中一些实施例中，R7选自如下基团：其中：R11，R12各自任选为：氢，C1-C6链状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基；并且，R11和R12两个取代基可以成环；m选自：1-6。在其中一些实施例中，R1选自如下基团：其中：R8选自：氢，C1-C6烷基，卤素；R2选自如下基团：其中：R11，R12各自任选自：氢，C1-C6链状烷基；n选自：1-2；R5选自：氢，氰基；R6选自：氢；R7选自如下基团：其中：R11，R12各自任选为：氢，C1-C6链状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基；并且，R11和R12两个取代基可以成环；m选自：1-2；X选自：C,S＝O；Y选自：C-CN,N；W选自如下基团：其中：R3任选自：氢；R4任选自：氢。在其中一些实施例中，该喹唑啉衍生物选自如下化合物之一：N-(4-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲基丁基-3-炔-2-基)丙烯酰胺；N-(3-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺；N-(3-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺；(E)-N-(3-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丁基-2-烯基酰胺；N-(3-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺；N-(3-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺；(E)-N-(4-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-甲基丁基-3-炔-2-基)-4-(二甲基氨基)丁基-2-烯基酰胺；N-(4-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-甲基丁基-3-炔-2-基)丙烯酰胺；N-(3-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺；N-(3-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺；(E)-N-(3-(4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1任选自：苯基，取代的苯基，含有并环类的芳基，杂芳基；R2任选自：C1‑C6链状烷基，C3‑C8环状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1‑C6链状杂烷基，含有O、N、S、P杂原子的C3‑C8环状杂烷基；R5任选自：氢，卤素，氰基，C1‑C6链状烷基，C3‑C8环状烷基；R6任选自：氢，C1‑C6链状烷基，C3‑C8环状烷基；R7任选自：氢，卤素，氰基，C1‑C6链状烷基，C3‑C8环状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1‑C6链状杂烷基，含有O、N、S、P杂原子的C3‑C8环状杂烷基；并且，R5，R6，R7中任意两个取代基可成环；X选自：C,S＝O；Y选自：C‑CN,N；W选自如下基团：其中：R3任选自：氢，C1‑C3链状烷基；R4任选自：氢，C1‑C3链状烷基。

【技术特征摘要】
1.式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1任选自：苯基，取代的苯基，含有并环类的芳基，杂芳基；R2任选自：C1-C6链状烷基，C3-C8环状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基，含有O、N、S、P杂原子的C3-C8环状杂烷基；R5任选自：氢，卤素，氰基，C1-C6链状烷基，C3-C8环状烷基；R6任选自：氢，C1-C6链状烷基，C3-C8环状烷基；R7任选自：氢，卤素，氰基，C1-C6链状烷基，C3-C8环状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基，含有O、N、S、P杂原子的C3-C8环状杂烷基；并且，R5，R6，R7中任意两个取代基可成环；X选自：C,S＝O；Y选自：C-CN,N；W选自如下基团：其中：R3任选自：氢，C1-C3链状烷基；R4任选自：氢，C1-C3链状烷基。2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自如下基团：其中，R8任选自：氢，C1-C6烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，CHF2，CH2F，OR9，NR9R10，CN，CO2R9，CON R9R10，SO2R9，SO2N R9R10，NO2，NCON R9R10，NCO2R9，OCON R9R10，CSN R9R10，NCSN R9R10；R9、R10各自任选自：氢、C1-C6烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基；Z选自：C,N,O。3.根据权利要求2所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自如下基团：其中：R8选自：氢，C1-C6烷基，卤素。4.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自如下基团：其中：R11，R12各自任选自：氢，C1-C6链状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷
\t基；并且，R11和R12两个取代基可以成环；n选自：1-6。5.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7选自如下基团：其中：R11，R12各自任选为：氢，C1-C6链状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基；并且，R11和R12两个取代基可以成环；m选自：1-6。6.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自如下基团：其中：R8选自：氢，C1-C6烷基，卤素；R2选自如下基团：其中：R11，R12各自任选自：氢，C1-C6链状烷基；n选自：1-2；R5选自：氢，氰基；R6选自：氢；R7选自如下基团：其中：R11，R12各自任选为：氢，C1-C6链状烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6链状杂烷基；并且，R11和R12两个取代基可以成环；m选自：1-2；X选自：C,S＝O；Y选自：C-CN,N；W选自如下基团：其中：R3任选自：氢；R4任选自：氢。7.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物之一：N-(4-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲基丁基-3-炔-2-基)丙烯酰胺；N-(3-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺；N-(3-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-(二甲氨基)乙氧基)喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺；(E)-N-(3-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丙基-2-炔-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健存，彭江灵，李宏，
申请(专利权)人：广州市恒诺康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44