治疗或降低包括人在内的温血易感动物获得阴道功能障碍的新的方法，特别是阴道干燥和性交困难，导致行功能障碍和低性欲和性能，包括给予性甾体前体。进一步给予雌激素或选择性雌激素受体调节剂，特别是选自雷洛昔芬、阿佐昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、lodoxifene、GW 5638、TSE‑424、ERA‑923和拉索昔芬，更加特别的是具有通式(I)结构的化合物：明确地公开了式(I)用于医学治疗和/或抑制上述一些疾病的发展。还公开了用于递送活性成分的药物组合物和对本发明专利技术有用的药盒。
【技术实现步骤摘要】
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2005年10月20日；申请号：200580043744.0(PCT/CA2005/001612)；专利技术名称：同上。专利技术的
本专利技术涉及单独使用性甾体前体或以新的联合疗法在包括人在内的易感温血动物中治疗或降低获得影响阴道固有层或肌层的问题的可能性的方法。特别是，联合治疗包括给予选择性雌激素受体调节剂(SERM)和提高患者的性甾体前体的水平，所述前体选自脱氢表雄甾酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、和雄甾-5-烯-3β,17β-二醇(5-二醇)。也可给予雌激素以抵消(conteract)一些SERMs对热潮红和其它绝经期症状的潜在作用。还可给予5型cGMP磷酸二酯酶抑制剂来改善性功能。本专利技术还涉及实施前述联合的药盒和药物组合物。在US 5,843,932中，报导了在卵巢切除的大鼠背部皮肤的2cm2面积上以50％乙醇-50％丙二醇溶液形式以每天两次30mg的剂量用DHEA治疗1、3或6个月对阴道萎缩的影响。病理组织学检查显示，用DHEA治疗的大鼠阴道上皮增生和粘液化，并且阴道粘膜萎缩逆转。用大鼠进行的研究，当将DHEA应用到背部皮肤1、3和6个月仅检查了对阴道上皮的作用(Sour Ia等人，1998，J.Steroid BiochemMoI Biol.，66(3)：137-149)，而没有检查另外两层，即固有层和肌层。然后观察到DHEA在阴道上皮局部应用的效果是在远离阴道的部位皮肤上施用效果的大约10倍，因此需要全身吸收以发挥其作用。在先前以10％DHEA乳膏在绝经后女性皮肤上给药12个月对DHEA作用的研究中，仅仅评价了DHEA的雌激素活性(Labrie等人，1997，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82：3498-3505)。其中指出(第3500页)\阴道细胞学作为DHEA的雌激素作用的特定参数检查\。这是由于评价的方法，即限于浅表和易移动的上皮细胞的阴道涂片。本专利技术描述了DHEA和其它成分对阴道的三个层的作用，即肌层、固有层和上皮层，在这三个水平上都具有新的益处。认为DHEA对固有层和肌层的有益效果对于5型cGMP磷酸二酯酶抑制剂的积极作用来说是极其重要的，所述5型cGMP磷酸二酯酶抑制剂例如是万艾可和其它化合物或前列腺素E1。相关技术的背景阴道干燥影响大约50％的50到60岁的绝经后女性和72％的70岁以上的绝经后女性(Rossin-Amar，2000，Gynecol Obstet Fertil，28(3)：245-249)。在这些女性当中，大约80％经历过泌尿生殖器病症，尤其是阴道炎和性交困难(Pandit and Ouslander，1997，Am J Med Sci，314(4)：228-31)。因为这些问题被认为至少部分与性甾体丧失相关，因此在绝经期要考虑进行适当的局部激素替代疗法。近来已经认识到绝经后女性不仅丧失所有的卵巢雌激素而且她们还逐渐丧失雄激素，这些雄激素源自于外周胞分泌脱氢表雄甾酮(DHEA)转变的雄激素和雌激素(Labrie等人，1991，MoI Cell Endocrinol，'78：C113-C118；Labrie等人，1995，Ann NY Acad Sd，774：16-28；Labrie等人，2003，End Rev，24(2)：152-182)。事实上，从30岁到40岁血清DHEA和DHEA-S日益减少(Labrie等人，2003，End Rev，24(2)：152-182；Orentreich等人，1984，J CKn Endocrinol Metab，59：551-555；Labrie等人，1997，J Clin Endocrinol Metab，82：2396-2402)。一系列研究表明低水平的DHEA和DHEA-S与一系列年龄相关的病态和疾病有关(Labrie等人，1997，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82：3498-3505；Helzlsouer等人，1992，Cancer Res，52(1)：1-4；Szathmari等人，1994，Osteoporos Int，4(2)：84-88；Thoman and Weigle，1989，Adv Immununol，46：221-261；Barrett-Connor等人，1999，J Reprod Med，44(12)：1012-1020；Barrett-Connor等人，1999，J Am Geriatr Soc，47(6)：685-691)。减轻阴道干燥和其它绝经期症状的有效途径是使用激素替代疗法(HRT)(Greendale and Judd，1993，J Am Geriatr Soc，41(4)：426-436；Studd等人，1980，Pasetto，Paleotti and Ambrus Eds，MT Press，Lancaster，p：127-139)。然而，近来的临床研究表明联合雌激素和孕激素增加了乳腺癌的发病率，并且对心血管疾病有潜在的消极影响(Colditz等人，1995，N Engl J Med，332：1589-1593；Ross等人，2000，J Natl Cancer Inst，92(4)：328-332；Rossouw等人，2002，JAMA，288(3)：321-333)。同时，虽然对联合的雌激素-雄激素替代疗法的可能性的兴趣不断增加(Rosenberg等人，1997，J Reprod Med，42(7)：394-404；Burd等人，2001，Curr Women Health Rep，1(3)：202-205)，但是雌激素成分的使用受到上述潜在并发症的限制。根据近来我们对人性甾体生理学了解的进展，尤其是在绝经后女性中(Labrie等人，1991，MoI Cell Endocrinol，78：C113-C118；Labrie等人，2003，End Rev，24(2)：152-182)，DHEA的使用为绝经后女性提供适当水平的通过胞分泌机制在特定组织中合成的雄激素和雌激素成为可能，且没有全身作用(Labrie等人，1997，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82：3498-3505：16-28；Labrie等人，2003，End Rev，24(2)：152-182；Labrie，2001，Ref Gyn Obstet，8：317-322；Lasco等人，2002，145：457-461)。阴道功能雄激素-敏感原理的修复也应当有助于5型cGMP磷酸二酯酶抑制剂或前列腺素El的作用。选择性雌激素受体调节剂(SERM)Acolbifene(EM-652)是最初开发用于预防和治疗乳腺癌的苯并吡喃衍生物(Gauthier等人，1997，J Med Chem，40：2117-2122)。Acolbifene是所有已知化合物中对ER具有最高亲和力的化合物(Gauthier et al，1997，J Med Chem，40：2117-2122；Labrie等人，1999，J Steroid Biochem MoI Biol，69(1-6)：51-84；Tremblay等人本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阴道栓剂，包含占组合物总重量0.66至2％重量的脱氢表雄甾酮和药学可接受的亲脂性赋形剂、稀释剂或载体。
【技术特征摘要】
2004.10.20 US 60/6204521.一种阴道栓剂，包含占组合物总重量0.66至2％重量的脱氢表雄甾酮和药学可接受的亲脂性赋形剂、稀释剂或载体。2.权利要求1的阴道栓剂，其中药学可接受的亲脂性赋形剂、稀释剂或载体选自：Witepsol...
【专利技术属性】
技术研发人员：M埃尔阿尔菲，F拉布里，L伯格，
申请(专利权)人：恩多研究公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA
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