Negishi偶联制备多氟联芳烃类化合物的方法技术

技术编号:14049122 阅读:196 留言:0更新日期:2016-11-24 01:54
本发明专利技术公开了一种Negishi偶联制备多氟联芳烃类化合物的方法,该方法以烷基格氏试剂或烷基锂为活化剂,并在当量卤化锌辅助下,采用镍源与双膦配体形成的复合物为催化剂,实现多氟芳烃与卤代芳烃或芳基磺酸酯之间的交叉偶联,从而得到多氟联芳烃。与现有的合成方法相比,本发明专利技术首次采用Negishi偶联制备多氟联芳烃类化合物,该方法所涉及的偶联发生位点精准,高度可控,目标产物产率高且选择性优异,产率介于85%~99%之间,单芳基化产物比例高达99%以上,同时具有原料价格低廉、底物官能团耐受性好、底物适用性广、反应条件温和、操作简单、后处理容易、污染小等优势,显示出较高的社会价值和工业推广前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于合成多氟联芳烃类化合物
,具体涉及一种在温和条件下选择性芳基化多氟芳烃的方法。
技术介绍
偶联反应是制备多氟联芳烃类化合物最有效的手段之一。自2005年Takashi Sakai报道钯催化多氟苯硼酸和芳基卤代物交叉偶联制备多氟联芳烃(Takashi Sakai.Org.Lett.2005,7,4915)以来,以钯催化为主的交叉偶联反应得到了迅速发展。尤其是以多氟芳烃为原料的直接交叉偶联(J.Am.Chem.Soc.2006,128,8574;Org.Lett.2009,11,3346;Org.Lett.2010,12,2116;J.Am.Chem.Soc.2010,132,16377;Org.Lett.2011,13,276;J.FluorineChem.2013,151,50;Appl.Organometal.Chem.2014,28,180;Tetrahedron.Lett.2015,56,123),相关化学反应方程式如下:纵观这些报道文献,不难发现,现在的直接交叉偶联大都存在以下问题:1、芳基化产率低,尤其是遇到四氟苯和三氟苯这类含有多个等价活性氢的底物时,除单芳基化产物外还会额外生成双芳基化甚至三芳基化产物。这些副产物的存在不仅直接导致了单芳基化主产物产率的降低(<75%),还给后续的分离纯化带来了极大困难。2、现有的多氟苯直接偶联方法,大都需要高温(90~120℃)等苛刻条件,这进一步增加了反应工业化的困难。3、现有的催化模式大都采用昂贵的钯催化体系,这使得反应成本大大提高。2016年施章杰报道了镍、铜共催化的多氟苯芳基化反应(Org.Lett.DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00819),该反应实现了以镍为催化剂、以多氟苯为底物的直接交叉偶联反应,但也存在着如下缺陷:1)反应需要镍、铜两种金属共同催化完成;2)该反应在120℃高温的苛刻条件下完成,操作难度较大;3)含有多个酸性C-H键的多氟苯参与偶联反应选择性低(2.1∶1)。相关化学反应方程式如下:
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有芳基化方法难以实现多氟芳烃高效单芳基化且反应条件苛刻的难题,提供一种操作简单、成本低廉、反应条件温和、高选择性和高产率合成多氟联芳烃类化合物的方法。解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成:1、在无水无氧条件下,以四氢呋喃为溶剂,将式I所示的多氟芳烃与烷基格氏试剂在0~50℃下搅拌2~18小时或将式I所示的多氟芳烃与烷基锂在-20~0℃下搅拌2~18小时,然后加入卤化锌,常温搅拌1~2小时。2、在无水无氧条件下,将镍源、双膦配体加入四氢呋喃中,常温搅拌30分钟;其中所述的镍源为双(1,5-环辛二烯)镍、醋酸镍、三氟醋酸镍、乙酰丙酮镍、三氟甲磺酸镍、氯化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、乙二醇二甲醚溴化镍中的任意一种;所述的双膦配体的结构式如下所示:其根据下述方法制备得到:以四氢呋喃为溶剂,将卤代芳烃与Mg粉按摩尔比为1.1∶1回流反应至Mg粉完全消失,冷却至-78℃后,缓慢滴入双(2-二氯化膦)苯醚 的四氢呋喃溶液,其中双(2-二氯化膦)苯醚与镁粉的摩尔比为1∶8,滴加完毕后缓慢升至室温,继续搅拌8小时;将反应液冷却至-20℃,缓慢加入甲醇淬灭反应,分离纯化产物,得到双膦配体,具体合成路线如下所示:式中Ar代表苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C6烷氧基取代苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基、萘基、呋喃基、硅氧基苯基中的任意一种,X1代表Cl、Br或I。3、在无水无氧条件下,将步骤(1)和(2)所得反应液混合,并加入式II所示的卤代芳烃或芳基磺酸酯,0~50℃下搅拌至反应完全后,加入甲醇淬灭反应,分离纯化产物,得到式III所示的多氟联芳烃类化合物。上述式I~III中,R1~R4各自独立的代表H、F、C1~C10烷基、C1~C6烷氧基、苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C4烷氧基取代苯基、烯丙基、肉桂基、三氟甲基、苄基、硅基、硅氧基中的任意一种,且R1~R4中至少有一个为F,R代表H、C1~C10烷基、C1~C6烷氧基、苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C4烷氧基取代苯基、酯基、F、Cl、CF3、CN中的任意一种,X代表Br、I或R′代表CF3、CH3或p-CH3-C6H4,Y代表C、O、N或S,且Y代表C时,Z=1,n=1或2,Y代表N时,Z=1或0,n=1或2,Y代表O、S时,Z=0,n=1或2。上述R1~R4优选各自独立的代表H、F、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、苯基、烯丙基、肉桂基、三氟甲基、苄基、C1~C4烷基取代硅基中的任意一种,且R1~R4中至少有一个为F;R优选代表H、C1~C4烷基、C1~C2烷氧基、苯基、甲酸 C1~C6烷基酯基、C1~C4烷基酰基、F、Cl、CF3、CN中的任意一种。上述的卤代芳烃或芳基磺酸酯、镍源、双膦配体、多氟芳烃、烷基格氏试剂或烷基锂、卤化锌的摩尔比为1∶0.05~0.2∶0.05~0.2∶1.2~5.0∶1.0~3.0∶1.0~3.0,优选卤代芳烃或芳基磺酸酯、镍源、双膦配体、多氟芳烃、烷基格氏试剂或烷基锂、卤化锌的摩尔比为1∶0.08∶0.10∶2.4∶2.0∶2.2。上述的卤化锌为氯化锌、溴化锌、碘化锌中的任意一种,烷基格氏试剂为甲基氯化镁、乙基氯化镁、正丙基氯化镁、异丙基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丙基溴化镁、异丙基溴化镁中的任意一种,烷基锂为甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂中的任意一种。上述的镍源优选为双(1,5-环辛二烯)镍,Ar优选代表3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、苯基、3,4-二甲氧基苯基、萘基中的任意一种。本专利技术将多氟芳烃的单芳基化反应拆为三步进行,第一步采用烷基格氏试剂或烷基锂试剂活化多氟芳烃得到相应的多氟芳基镁试剂(即多氟芳基格氏试剂);第二步加入卤化锌,与镁盐进行交换,生成多氟芳基锌试剂;第三步在四氢呋喃中以常见镍源和双膦配体间所形成的复合物为催化剂,催化多氟芳基锌试剂与卤代芳烃(或芳基磺酸酯)之间交叉偶联(即Negishi交叉偶联反应),实现温和条件下多氟联芳烃类化合物的高效合成。本专利技术采用三步一锅策略,在温和条件下解决了多氟联芳烃类化合物产物结构难以控制、官能团耐受性不好的难题。本专利技术在锌辅助下利用新型镍催化体系实现了多氟芳烃选择性单芳基化。与现有技术相比,本专利技术的有益效果如下:1、本方法首次实现了锌试剂参与的Negishi偶联制备多氟联芳烃类化合物,成功制备了结构高度可控多氟联芳烃这一目标产物,产率高达85%以上。2、本专利技术解决了含有多个等价氢的多氟苯(四氟苯、三氟苯等)的偶联选择性问题,其单芳基化产物比例高达99%,同时产率可达85%以上。3、本专利技术解决了三氟苯,二氟苯等氢酸性较弱的多氟苯难以活化参与偶联的难题。4、本专利技术避免了直接使用芳基格氏试剂参与偶联反应致使底物官能团敏感的问题,扩大了底物的适用范围。同时反应在四氢呋喃单一溶剂中进行,简化了反应。5、本专利技术催化剂为易得的镍复合物,相比昂贵的钯催化体系或双金属共催化 体系,镍催化成本低,污染小,具有极高的经济价值和社会价值。6、本专利技术反应条件温和,操作简便,反应基本都在室温下进行,相比现有钯催化技术本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种Negishi偶联制备多氟联芳烃类化合物的方法,其特征在于它包括下述步骤:(1)在无水无氧条件下,以四氢呋喃为溶剂,将式I所示的多氟芳烃与烷基格氏试剂在0~50℃下搅拌2~18小时或将式I所示的多氟芳烃与烷基锂在‑20~0℃下搅拌2~18小时,然后加入卤化锌,常温搅拌1~2小时;(2)在无水无氧条件下,将镍源、双膦配体加入四氢呋喃中,常温搅拌30分钟;其中所述的镍源为双(1,5‑环辛二烯)镍、醋酸镍、三氟醋酸镍、乙酰丙酮镍、三氟甲磺酸镍、氯化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、乙二醇二甲醚溴化镍中的任意一种;所述的双膦配体的结构式如下所示:式中Ar代表苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C6烷氧基取代苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基、萘基、呋喃基、硅氧基苯基中的任意一种;(3)在无水无氧条件下,将步骤(1)和(2)所得反应液混合,并加入式II所示的卤代芳烃或芳基磺酸酯,0~50℃下搅拌至反应完全后,加入甲醇淬灭反应,分离纯化产物,得到式III所示的多氟联芳烃类化合物;上述式I~III中,R1~R4各自独立的代表H、F、C1~C10烷基、C1~C6烷氧基、苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C4烷氧基取代苯基、烯丙基、肉桂基、三氟甲基、苄基、硅基、硅氧基中的任意一种,且R1~R4中至少有一个为F,R代表H、C1~C10烷基、C1~C6烷氧基、苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C4烷氧基取代苯基、酯基、F、Cl、CF3、CN中的任意一种,X代表Br、I或R′代表CF3、CH3或p‑CH3‑C6H4,Y代表C、O、N或S,且Y代表C时,Z=1,n=1或2,Y代表N时,Z=1或0,n=1或2,Y代表O、S时,Z=0,n=1或2。...

【技术特征摘要】
1.一种Negishi偶联制备多氟联芳烃类化合物的方法,其特征在于它包括下述步骤:(1)在无水无氧条件下,以四氢呋喃为溶剂,将式I所示的多氟芳烃与烷基格氏试剂在0~50℃下搅拌2~18小时或将式I所示的多氟芳烃与烷基锂在-20~0℃下搅拌2~18小时,然后加入卤化锌,常温搅拌1~2小时;(2)在无水无氧条件下,将镍源、双膦配体加入四氢呋喃中,常温搅拌30分钟;其中所述的镍源为双(1,5-环辛二烯)镍、醋酸镍、三氟醋酸镍、乙酰丙酮镍、三氟甲磺酸镍、氯化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、乙二醇二甲醚溴化镍中的任意一种;所述的双膦配体的结构式如下所示:式中Ar代表苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C6烷氧基取代苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基、萘基、呋喃基、硅氧基苯基中的任意一种;(3)在无水无氧条件下,将步骤(1)和(2)所得反应液混合,并加入式II所示的卤代芳烃或芳基磺酸酯,0~50℃下搅拌至反应完全后,加入甲醇淬灭反应,分离纯化产物,得到式III所示的多氟联芳烃类化合物;上述式I~III中,R1~R4各自独立的代表H、F、C1~C10烷基、C1~C6烷氧基、苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C4烷氧基取代苯基、烯丙基、肉桂基、三氟甲基、苄基、硅基、硅氧基中的任意一种,且R1~R4中至少有一个为F,R代表H、C1~C10烷基、C1~C6烷氧基、苯基、C1~C6烷基取代苯基、C1~C4烷氧基取代苯基、酯基、F、Cl、CF3、CN中的任意一种,X代表Br、I或R′代表CF3、CH3或p-CH3-C6H4,Y代表C、O、N或S,且Y代表C时,Z=1,n=1或2,Y代表N时,Z=1或0,n=1或2,Y代表O、S时,Z=0,n=1或2。2.根据权利要求1所述的Negishi偶联制备多氟联芳烃类化合物的方法,其特征在于:所述R1~R4各自独立的代表H、F、C...

【专利技术属性】
技术研发人员:黄治炎王俊亚
申请(专利权)人:陕西师范大学
类型:发明
国别省市:陕西;61

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