一种2‑甲基‑1,2,3,9‑四氢苯并[b]吡咯[1,4]‑噻嗪‑1,3‑二酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2‑甲基‑1,2,3,9‑四氢苯并[b]吡咯[1,4]‑噻嗪‑1,3‑二酮类化合物的制备方法，化合物的结构式为：制备：将邻氨基苯硫酚、N‑甲基马来酰亚胺和催化剂加入溶剂中，通入氧气，然后加热至25℃～160℃反应4～24小时，提纯，即得。本发明专利技术制备的2‑甲基‑1,2,3,9‑四氢苯并[b]吡咯[1,4]‑噻嗪‑1,3‑二酮收率高，反应操作简单，反应路线短，氧化剂绿色天然，产生三废少，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物中间体及其制备领域，特别涉及一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法。
技术介绍
2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮(I)及其衍生物是重要的药物合成中间体，同时具有十分广泛的抗菌活性，特别是对革兰氏阴性菌具有一定的抑制活性(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of 1,4-benzothiazine-2,3-dicarboximides via intramolecular cyclization of N-substituted 2-[(2-acylaminophenyl)thio]maleimides and investigation of their antibacterial activity.Nippon.Kagaku Kaishi.1992,11,1392-1396.)。文献报道1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的合成方法主要包括三种：方法一以邻氨基苯硫酚和N-苯基-3,4-二氯马来酰亚胺为原料在无水乙醇中回流15h制得2-苯基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮，产率为77％。(Katritzky,A.R.；Fan,W.Q.；Li,Q.L.；Bayyuk,S.Novel chromophoric heterocycles based on maleimide and naphthoquinone.J.Heterocyclic.Chem.1989,26,885-892.)。方法二以N-甲基-3-(2-乙酰氨基苯硫基)马来酰亚胺为原料，依次经过分子内环化反应、亲和取代反应、消除和水解反应等步骤，最终制得2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮并且进行了抗菌活性研究。(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of1,4-benzothiazine-2,3-dicarbox-imides via intramolecular cyclization of N-substituted2-[(2-acylaminophenyl)thio]maleimides and investigation of their antibacterial activity.Nippon.Kagaku Kaishi.1992,11,1392-1396.)。方法三以邻氨基苯硫酚和3-溴-N-苯基马来酰亚胺为原料在乙醇中回流1～2小时制得2-苯基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮，产率为50～55％。(Zornikov,I.P.；Shikhaliev,Kh.S.；Kovygin,Yu.A.；Sabynin,A.L.；Zorina,A.V.Two directions of reaction betweenaminothiophenol and 3-bromoarylmaleimides.Russ.J.Org.Chem.2008,44(11),1736-1737.)；上述三种方法中，方法一和方法三的原料不易获取，均需通过实验制备，方法二实验步骤较长、产率低，且三废问题严重。综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和原料不易获取等缺点，在大规模生产中成本相对较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物及其制备方法，以邻氨基苯硫酚和N-甲基马来酰亚胺为起始原料，以DMF为溶剂，以CuI为催化剂，在100～110℃条件下加热反应12小时，而后加水搅拌10min，乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶得到2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物，收率可高达80％。该方法工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。本专利技术的一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物，所述化合物的结构式为：本专利技术的一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法，包括：将邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂加入溶剂中，通入氧气作为氧化剂，然后加热至25℃～160℃反应4～24小时，提纯，即得；其中邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1:5:0.1～1.0。所述催化剂为碘化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种或几种。邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺与碘化亚铜的摩尔比为1.0:1.0～1:5:0.1～1.0。所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA和二甲基亚砜DMSO中的一种或几种。所述邻氨基苯硫酚与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升～100毫升。通入一个大气压的氧气。所述提纯为：加水搅拌3-5min，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、减压蒸去溶剂，进行重结晶得到。N-苯基马来酰亚胺与水和乙酸乙酯的重量体积比为1克：4毫升～100毫升：4毫升～100毫升。重结晶所用溶剂为95％乙醇。具体的制备反应式如下：Scheme 1 2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的合成路线2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的结构式：熔点：约237～239℃；性状：黄色固体；2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的核磁氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.27(s,3H),6.62(s,1H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.71–7.73(m,2H).2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的核磁碳谱数据如下：13C NMR(101MHz,DMSO)δ:25.53,110.71,119.36,126.67,127.14,128.29,131.08,132.40,138.15,148.75,168.77.有益效果本专利技术在制备2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的过程中，以碘化酮等路铜盐为催化剂，缩短了反应时间，降低了三废问题，并且收率较高。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。附图说明图1为化合物2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的核磁共振氢谱；图2为化合物2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的核磁共振碳谱。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1取邻氨基苯硫酚1.3g(0.01mol)、N-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑甲基‑1,2,3,9‑四氢苯并[b]吡咯[1,4]‑噻嗪‑1,3‑二酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物的结构式为：制备包括：将邻氨基苯硫酚、N‑甲基马来酰亚胺和催化剂加入反应溶剂中，通入氧气，然后加热至25℃～160℃反应4～24小时，提纯，即得；其中邻氨基苯硫酚、N‑甲基马来酰亚胺和催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～1.0。

【技术特征摘要】
1.一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物的结构式为：制备包括：将邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂加入反应溶剂中，通入氧气，然后加热至25℃～160℃反应4～24小时，提纯，即得；其中邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～1.0。2.根据权利要求1所述的一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为碘化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于：邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺与碘化亚铜的摩尔比为1.0:1.0～1:5:0.1～1.0。4.根据权利要求1所述的一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA和二甲基亚砜...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，杨振华，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：上海;31