三苄氧羰基精氨酸的制造方法技术

技术编号:14026611 阅读:141 留言:0更新日期:2016-11-19 04:10
通过在下述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)或其盐中以水/有机溶剂的双相体系添加苄氧羰基氯及碱,将所述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)或其盐进行苄氧羰基化而制造下述式(2)表示的三苄氧羰基精氨酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种对肽的制造有用的三苄氧羰基精氨酸的制造方法
技术介绍
在肽等医药原料、中间体的制造时,经常使用氨基或羧基被用保护基保护了的氨基酸。在含有作为构成要素的精氨酸的肽的制造中,三苄氧羰基精氨酸为重要的原料化合物之一。目前,作为得到三苄氧羰基精氨酸的方法,报道有如下方法:通过将市售的精氨酸溶解于NaOH水溶液并加入苄氧羰基氯及NaOH而进行反应,变换成三苄氧羰基精氨酸钠盐之后进行过滤,由此取得三苄氧羰基精氨酸钠盐,接着,使用硫酸进行中和后,用醋酸乙酯萃取,由此合成三苄氧羰基精氨酸(非专利文献1)。但是,上述方法在反应时盘中固体会以块状析出,以工业规模进行生产时难以操作。此外,上述方法在反应终点残存二苄氧羰基精氨酸,因此,收率显著降低。另外,上述方法中,实施数次三苄氧羰基精氨酸钠盐的过滤,但过滤性都非常差等,以工业规模进行生产方面具有很大的问题。现有技术文献非专利文献非专利文献1:J.Org.Chem.,1957、22(11)、1515-1521
技术实现思路
专利技术要解决的课题鉴于所述的现有技术具有的问题,本专利技术要解决的问题在于,提供一种能够以工业规模有效地制造高纯度的三苄氧羰基精氨酸的方法。用于解决课题的方案本专利技术人等深入研究的结果发现:在使用碱使苄氧羰基氯与精氨酸作用而进行三苄氧羰基化的反应中,除作为现有的反应溶剂的水之外,使用有机溶剂以水/有机溶剂的双相体系进行反应,由此,反应液具有流动性良好的状态,是能够以工业规模制造的制造方法。另外发现:通过使得到的三苄氧羰基精氨酸与二环己基胺形成盐,可以作为过滤性良好的固体取得,另外发现:可以以高纯度的三苄氧羰基精氨酸胺盐的形式得到。另外发现:通过在得到的三苄氧羰基精氨酸胺盐中添加酸而使三苄氧羰基精氨酸萃取于有机层中,可以得到高纯度的三苄氧羰基精氨酸。即,本专利技术涉及一种三苄氧羰基精氨酸的制造方法,所述三苄氧羰基精氨酸以下述式(2)表示,(式中,Cbz表示苄氧羰基)所述制造方法包括:通过在水/有机溶剂的双相体系中向下述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐中添加苄氧羰基氯及碱,对所述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐进行苄氧羰基化,(式中,A1及A2分别表示氨基保护基或氢原子;R1表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1~6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7~15的芳烷基。)在所述苄氧羰基化工序中,优选在表面活性剂存在下向双相体系中添加苄氧羰基氯及碱。作为所述碱,优选碱金属氢氧化物,作为式(1)表示的化合物,优选精氨酸或精氨酸盐酸盐。所述A1或A2为氨基保护基时,优选进行脱保护,进行苄氧羰基化。另外,本专利技术涉及一种三苄氧羰基精氨酸胺盐,其用下述式(3)表示,[化学式3](式中,R2、R3及R4分别表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1~6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7~15的芳烷基。)。另外,本专利技术涉及一种制造方法,该方法包括:在下述式(2)表示的三苄氧羰基精氨酸中添加胺,以固体形式得到下述式(3)表示的三苄氧羰基精氨酸胺盐,[化学式4][化学式5](式中,R2、R3及R4表示与上述相同的基团。)。另外,本专利技术涉及一种高纯度的三苄氧羰基精氨酸的制造方法,其中,在得到的三苄氧羰基精氨酸胺盐中添加酸,使三苄氧羰基精氨酸萃取于有机层中。专利技术的效果根据本专利技术,反应液具有流动性良好的状态,可以以工业规模高效地制造三苄氧羰基精氨酸。另外,通过与胺形成盐,可以以过滤性良好的固体的形式得到三苄氧羰基精氨酸胺盐,进而在酸性条件下萃取于有机层中,由此可以以工业规模高效且简便地制造高纯度的三苄氧羰基精氨酸。具体实施方式以下,详细地叙述本专利技术的方法。需要说明的是,以下,一边参照精氨酸或精氨酸衍生物(1)及三苄氧羰基精氨酸(2),一边详述本专利技术,但在这些化合物中存在互变异构体。在本说明书中,取互变异构体的一例分别作为式(1)、式(2)进行说明,但在所述式(1)、(2)中也包含其表示的以外的下述互变异构体。[化学式6][化学式7]<苄氧羰基化>[化学式8]在本专利技术中,通过在式(1)的精氨酸或精氨酸衍生物或它们的盐(以下,将它们汇总称为精氨酸原料(1))中以水/有机溶剂的双相体系添加苄氧羰基氯及碱,仍旧保持能够以工业规模生产的反应液的优异流动性,而进行苄氧羰基化。生成的三苄氧羰基精氨酸成为羧酸的盐,通过将该盐例如在酸性条件下在有机溶剂中萃取,可以制造三苄氧羰基精氨酸的盐游离体。另外,优选在上述苄氧羰基化时使表面活性剂存在,由此,可以将二苄氧羰基精氨酸有效地变换为三苄氧羰基精氨酸,收率大幅度提高。上述式(1)中,A1及A2分别表示N保护基(氨基保护基)或氢原子。作为氨基保护基,通常选自苄氧羰基以外的公知的氨基保护基,可以列举例如:甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、邻苯二甲酰基等酰基型保护基;苄氧羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基等氨酯型(氨基甲酸酯型)保护基;苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等取代烷基等,还可列举,对甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。需要说明的是,作为A1及A2,优选氢原子。A1及A2为N保护基的情况下,优选将其进行脱保护后,进行苄氧羰基化。上述式中R1表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1~6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7~15的芳烷基,优选为氢原子。在所述烷基中例如包含甲基、乙基等,在所述芳烷基中例如包含苄基、苯乙基等。上述精氨酸原料(1)既可以为外消旋体,也可以为显示旋光性的光学活性体。上述精氨酸原料(1)可以为与酸的盐。作为酸,可列举例如:无机酸、磺酸、或羧酸。作为无机酸,没有特别限定,可列举例如含有氯化氢或溴化氢等卤化氢的酸(盐酸、氢溴酸等)、硫酸、磷酸等。作为磺酸,没有特别限定,可列举例如:甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸、丁烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、1-苯基乙磺酸等。作为羧酸,没有特别限定,可列举例如:甲酸、醋酸、三氟醋酸、苯甲酸的非光学活性羧酸、酒石酸等光学活性羧酸等。优选的酸为无机酸,更优选为盐酸、或硫酸。优选的精氨酸原料(1)是A1及A2为氢原子的精氨酸或精氨酸盐,更优选为精氨酸或精氨酸盐酸盐。作为用于上述反应的有机溶剂,只要是在反应中与水形成双相体系的溶剂、且可以保持反应液的流动性的有机溶剂,就没有特别限定,除在不含有溶质的状态下与水进行层分离的溶剂之外,只要是不含有溶质的状态,则也包含能够与水以全比例自由地混合的溶剂。优选的溶剂优选为使生成的三苄氧羰基精氨酸析出至系外的溶剂,可列举:醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、醋酸叔丁酯等醋酸酯类;叔丁基甲醚、乙二醇二丁醚等醚类;二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类;甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃类等。其中,优选叔丁基甲醚、二氯甲烷、甲苯。不用说,这些有机溶剂可以单独使用,也可以并用2种以上。作为用于上述反应溶剂的有机溶剂的使用量,没有特别限定,相对于精氨酸原料(1)1重量份,例如为32重量份以下,优选为16重量份以下,更优选为8重量份以下。下限没有特别限定,例如为1重量份以上,优选为2重量份以上,更优选为4重量份以上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三苄氧羰基精氨酸的制造方法,所述三苄氧羰基精氨酸以下述式(2)表示,式中,Cbz表示苄氧羰基,所述制造方法包括:通过在水/有机溶剂的双相体系中向下述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐中添加苄氧羰基氯及碱,对所述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐进行苄氧羰基化,式中,A1及A2分别表示氨基保护基或氢原子;R1表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1~6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7~15的芳烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.28 JP 2014-0688381.一种三苄氧羰基精氨酸的制造方法,所述三苄氧羰基精氨酸以下述式(2)表示,式中,Cbz表示苄氧羰基,所述制造方法包括:通过在水/有机溶剂的双相体系中向下述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐中添加苄氧羰基氯及碱,对所述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐进行苄氧羰基化,式中,A1及A2分别表示氨基保护基或氢原子;R1表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1~6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7~15的芳烷基。2.如权利要求1所述的制造方法,其中,在所述苄氧羰基化工序中,在表面活性剂存在下,实施双相体系中的苄氧羰基氯及碱的添加。3.如权利要求1或2所述的制造方法,其中,所述碱为碱金属氢氧化物。4.如权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,所述式(1)表示的化合物为精氨酸或精氨酸盐酸盐。5.如权利要求1~4所述的制造方法,其包含将所述A1或A2表示的氨基保...

【专利技术属性】
技术研发人员:町田康士森耕平岸本成己武田俊弘
申请(专利权)人:株式会社钟化
类型:发明
国别省市:日本;JP

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