一种维格列汀的制备方法技术

一种维格列汀的制备方法，属于化合物制备领域，所述方法包括以下步骤：在酰胺类有机溶剂体系下，在碱存在下，3‑氨基‑1‑金刚烷醇与(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈进行烷基化反应，得到反应液，然后将所述反应液进行后处理，得到维格列汀，该方法具有节省反应原料及溶剂，收率高，纯度高，二聚体杂质含量低，符合药用要求，并且操作简便，反应时间短，后处理简单，利于实现工业化等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药用化合物制备领域，具体说的是一种维格列汀的制备方法。
技术介绍
2007年，诺华公司的维格列汀(Vildagliptin，商品名：Galvus)，化学名(s)-1-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，作为DPP-4抑制剂，用于糖尿病的治疗，获得欧盟委员会批准，2011年批准在中国进口维格列汀片剂以及维格列汀和二甲双胍的复方制剂。维格列汀是同类型药物中唯一种能够与二甲双胍，噻唑二烷酮等降糖药联合使用的药物。该药在糖尿病治疗中显示出良好的治疗效果，已在全球占据了巨大的市场份额。在维格列汀的合成中，目前，有文献报道其合成方法，但都存在一定的缺陷。公开号为CN102617434A的专利技术专利《一锅法制备维格列汀》介绍了维格列汀的合成方法，该方法以氯乙酰氯、(S)-1-吡咯烷-2-甲腈和3-氨基-1-金刚烷醇为原料，一勺烩法制备维格列汀。该方法反应不易监控，产生的副产物多，给成品精制带来很大压力，容易造成产品纯度不高，难以达到药用要求，因此该工艺没有市场竞争优势。公开号为CN103435521A的专利技术专利《一种维格列汀的合成方法》介绍了维格列汀的合成方法，该方法是先以(S)-1-吡咯烷-2-甲腈、乙醛酸、EDCI/HOBT为原料制备成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，再与焦亚硫酸钠反应制备成2-[(S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，最后再与3-氨基-1-金刚烷醇、2-甲基吡啶-N甲硼烷反应18小时，得到最终产品维格列汀，此条件反应时间长，操作复杂，收率低，不适合工业化生产。公开号为US6166063的专利技术专利《N-(SUBSTITUTED GLYCYL)-2-CYANOPYRROLIDINES,PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE IN INHIBITING DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV》和CN1329593A的专利技术专利《N-取代2-氰基吡咯烷类化合物》介绍了维格列汀的合成方法，该方法以3-氨基-1-金刚烷醇与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈为原料，以碳酸钾为缚酸剂，二氯甲烷为反应溶剂的条件下，并于0℃下搅拌2小时和室温下反应6天，得到的产物需经闪式色谱系统纯化。按照此条件制备目标产物维格列汀，其缺点是反应时间长，后处理复杂，色谱纯化损耗大量溶剂，收率低，生产成本高，不利于工业化生产。公开号为WO2004092127的专利技术专利《PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SUBSTITUTED 2-CYANOPYRROLIDINES》，该方法与上面类似，以碳酸钾为缚酸剂，丁酮为溶剂，也存在操作复杂、成本高，不利于工业化生产的缺点。公开号为US20080167479的专利技术专利《PROCESS FOR PREPARING VILDAGLIPTIN》介绍了维格列汀的合成方法，该方法以碳酸钾为缚酸剂，四氢呋喃为反应溶剂，反应温度66℃，还需要KI作为催化剂，反应5小时制得目标产物。应用此反应条件，反应温度高，生成的双分子吡咯烷与3-氨基-1-金刚烷醇烷化的杂质(其结构式如式IV，化学名(2S,2'S)-1,1'-[(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)imino]bis(1-oxo-2,1-ethanediyl)di(2-pyrrolidin-ecarbonitrile)，简称二聚体杂质)，不易除去，给终产品精制带来压力，很难达到药用要求。上述二聚体杂质(式IV)生成的反应机理如下：二聚体杂质(式IV)是只有在(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(式II)浓度低和产物维格列汀(式I)浓度低时选择性才会好，才不会产生。因此，只有通过增加3-氨基-1-金刚烷醇原料的量才能减少二聚体杂质的产生。与此同时，3-氨基-1-金刚烷醇的量过量后，增加成本的同时，也给精制带来压力，需要衡量利弊，确定3-氨基-1-金刚烷醇与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(式II，简称卤化物)两者间的摩尔比例，使生成的二聚体杂质尽量少和消耗的原料3-氨基-1-金刚烷醇尽量少。此步骤为胺对卤碳的亲核取代反应，本步反应过程中，3-氨基-1-金刚烷醇的大大过量以及卤化物的滴加都是技术关键，可有效抑制副产物二聚体杂质的生成。但是上述方法都不能从根本上抑制杂质IV的生成和减少3-氨基-1-金刚烷醇的用量。因此，研制开发一种可操作性强、收率高、纯度高、二聚体杂质少，适合工业化生产的维格列汀的制备方法是目前亟待解决的新课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种维格列汀的制备方法，该方法具有节省反应原料及溶剂，收率高，纯度高，二聚体杂质含量低，符合药用要求，并且操作简便，反应时间短，后处理简单，利于实现工业化等特点。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种维格列汀的制备方法，所述方法包括以下步骤：在酰胺类有机溶剂体系下，在碱存在下，3-氨基-1-金刚烷醇与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈进行烷基化反应，得到反应液，然后将所述反应液进行后处理，得到维格列汀；所述的酰胺类有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺中的一种或几种；所述进行烷基化反应的反应温度为10-50℃，优选的反应温度为20-40℃，更优选的反应温度为20-30℃；所述进行烷基化反应的反应时间为15-30小时，优选的反应时间为20-24小时；所述的碱选自有机碱，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四甲基胍、吡啶中的一种或几种；所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈、3-氨基-1-金刚烷醇与碱的摩尔比为1：0.7-1.5：1-3，优选的摩尔比为1:1:1；所述的后处理包括萃取、干燥和析晶的步骤；所述的萃取为将反应液减压蒸馏，降温，加入二氯甲烷、半饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌静置分层，二氯甲烷层用水洗涤，得到有机相提取液；所述的干燥为向所述的有机相提取液中加入无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩，浓缩至不出馏分，得到浓缩液；所述的析晶为向所述浓缩液中加入2-丁酮，升温至完全溶解，冷却析晶，过滤，干燥。本专利技术的要点在于一种维格列汀的制备方法。其原理是，(1)3-氨基-1-金刚烷醇和(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(简称卤化物)在N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)中溶解度大，3-5倍量溶剂就能完全溶解，减少了溶剂量。同时，溶解的3-氨基-1-金刚烷醇分子的提高，就无需提高3-氨基-1-金刚烷醇的配比，3-氨基-1-金刚烷醇与卤化物两者1:1就能反应完全。由于，3-氨基-1-金刚烷醇和卤化物溶解都完全，可以恰好1分子卤代物进攻1分子3-氨基-1-金刚烷醇，可以减少二聚体杂质的生成，几乎无原料剩余，提高了产品质量，减少了精制的压力。(2)由于选择有机碱，反应原料处于均相体系，大大缩短了反应时间。(3)由于反应完全，副产物少，从根本上提高了反应收率。(4)在后处理时，分层前以碳酸氢钠中和，从而减少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在酰胺类有机溶剂体系下，在碱存在下，3‑氨基‑1‑金刚烷醇与(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈进行烷基化反应，得到反应液，然后将所述反应液进行后处理，得到维格列汀。

【技术特征摘要】
1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在酰胺类有机溶剂体系下，在碱存在下，3-氨基-1-金刚烷醇与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈进行烷基化反应，得到反应液，然后将所述反应液进行后处理，得到维格列汀。2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述的酰胺类有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述进行烷基化反应的反应温度为10-50℃，优选的反应温度为20-40℃，更优选的反应温度为20-30℃；所述进行烷基化反应的反应时间为15-30小时，优选的反应时间为20-24小时。4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述的碱选自有机碱，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四甲基胍、吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈思思，刘九知，杨璐，陶芳，
申请(专利权)人：东北制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21