一种脂质体制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，涉及一种脂质体制剂及其制备与应用，具体涉及脂质体‑二甲双胍‑二氢卟吩e6及其制备与应用，尤其是其在肿瘤光动力治疗和放疗中的应用。本发明专利技术提供的脂质体制剂(脂质体‑二甲双胍‑二氢卟吩e6制剂)由脂质体，二甲双胍，二氢卟吩e6组成，粒径均一，在水中分散良好，在水中粒径主要集中在110nm左右，可以同时装载光敏分子以及二甲双胍，是理想的药物载体，具有良好的稳定性。实验表明本发明专利技术所述脂质体‑二甲双胍‑二氢卟吩e6制剂能够在肿瘤的部位具有很高的富集，对降低肿瘤细胞耗氧量有持续作用，能明显的改善肿瘤部位的乏氧状况，产生良好的光动力治疗以及放射治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药
，涉及一种脂质体制剂及其制备与应用，具体涉及脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6及其制备与应用，尤其是其在肿瘤光动力治疗和放疗中的应用。
技术介绍
肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。由于人口老龄化等原因，当前我国癌症发病率、死亡率呈持续增长趋势。世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病人数的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。今后20年，我国癌症的发病数和死亡数还将持续上升：根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。由于恶性肿瘤生长迅速，肿瘤细胞凋亡的速度明显低于其所对应的正常组织，故导致肿瘤对氧及其他能量物质如葡萄糖等的需求增加，而肿瘤组织内的血液供应则相对不足。而且肿瘤体积的高速膨胀，在肿瘤中的一部分肿瘤组织由于离最近的血管的距离越来越远故导致了肿瘤血液供应的不足，最终导致了这一部分肿瘤组织的缺氧。因此在临床上大部分恶性肿瘤在它的生长、发展过程中都有内部的缺氧区域存在，并且这些缺氧区域最终常常出现坏死，这些原因将进一步导致临床上治疗肿瘤的方法如放射治疗，光动力治 疗等治疗疗效受到一定的限制。因此降低肿瘤细胞消耗氧气的速率，改善肿瘤的乏氧状况将是提高肿瘤治疗效果最重要的手段之一。二甲双胍(metformin，Met)(式1)广泛应用于Ⅱ型糖尿病、肥胖症和多囊卵巢综合症的治疗，有较好的耐受性，研究发现使用Met治疗糖尿病可以有效降低患者患癌的风险。有报道表明二甲双胍可以通过降低肿瘤细胞消耗氧气的速率从而有效改善肿瘤的乏氧状况。通过这一途径也可大大提高放射治疗对恶性肿瘤的治疗效果。然而现在已经使用的二甲双胍改善肿瘤乏氧并且提高放射治疗的途径是通过腹腔注射二甲双胍溶液，这种方法通常作用时效短，注射剂量大，改善肿瘤乏氧状况效率有限。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种脂质体制剂及其制备方法与应用。本专利技术提供的脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6的脂质体制剂具有良好改善肿瘤乏氧的效果，能够产生良好的光动力治疗以及放射治疗效果。为了实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案。一种脂质体制剂即脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂，由脂质体，二甲双胍，二氢卟吩e6组成。本专利技术所述脂质体制剂中的二甲双胍包裹于脂质体中心的亲水区，疏水的二氢卟吩e6装载在脂质体的疏水区域。本专利技术所述脂质体制剂可以有效的在肿瘤部位富集并缓慢释放二甲双胍，从而在较低的注射剂量下达到长时并且有效改善肿瘤的乏氧状况的目的。此外，光敏分子二氢卟吩e6(式2)的存在使得所述脂质体制剂可以有效地应用于光动力治疗中。因此，这种脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂可以有效应用于提高肿瘤的光动力治疗以及放射治疗疗效中。按照本专利技术，在一些实施方案中，所述脂质体制剂中，所述脂质体由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，胆固醇(CH)，磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)组成。在一些实施方案中，本专利技术所述的脂质体制剂，其粒径为100～160nm。在一些实施例中，其粒径为100～160nm。本专利技术还提供的脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂的制备方法，将二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、胆固醇(CH)、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)和二氢卟吩e6溶解于三氯甲烷溶液中，氮气吹干，加入二甲双胍溶液搅拌后进行脂质体挤膜。其中，所述二甲双胍溶液由二甲双胍溶于磷酸盐缓冲液中制得。优选的，所述二甲双胍溶液中二甲双胍的浓度为10mg/mL。在一些实施方案中，本专利技术所述脂质体制剂的制备方法中所述二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、胆固醇、二氢卟吩e6的摩尔比为6:0.5:4:1。按照本专利技术，在一些实施方案中，所述脂质体制剂的制备方法中制得的所述脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂得粒径为100～160nm。实验表明，利用本专利技术制备的脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂，对小鼠通过尾静脉注射，并由荧光成像技术对其进行监测。发现脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂能够在肿瘤的部位具有很高的富集。注射24h后由于二甲双胍的缓慢释放，对降低肿瘤细胞耗氧量有持续作用，采用光声成像以及免疫荧光染色的方法发现肿瘤部位的乏氧状况得到明显的改善。改善后的小鼠肿瘤在放射治疗的作用下其生长速率得到有效的控制。同时，由于其载有光动力治疗用的光敏分子二氢卟吩e6，在661nm波长激光照射下能产生单线态氧 从而破坏肿瘤细胞，该制剂还可以有效的应用于光动力治疗中。二甲双胍有效改善肿瘤的乏氧后，光动力治疗的效果显著增强。因此本专利技术还提供了所述脂质体制剂(脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂)在制备降低肿瘤细胞耗氧量、提高肿瘤含氧量的药物中的应用。进一步的，还提供了所述脂质体制剂(脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂)在制备肿瘤光动力治疗和放疗中药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术提供了一种脂质体制剂及其制备方法与应用。本专利技术提供的脂质体制剂(脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂)由脂质体，二甲双胍，二氢卟吩e6组成，粒径均一，在水中分散良好，在水中粒径主要集中在110nm左右，可以同时装载光敏分子以及二甲双胍，是理想的药物载体，具有良好的稳定性。实验表明本专利技术所述脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂能够在肿瘤的部位具有很高的富集，对降低肿瘤细胞耗氧量有持续作用，能明显的改善肿瘤部位的乏氧状况，产生良好的光动力治疗以及放射治疗效果。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1示实施例2脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂的透射电镜图；图2示实施例2脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂在水中的粒径分布；其中，表示脂质体-二氢卟吩e6(Ce6-Liposome)制剂在水中的粒径；表示脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6(Met-Ce6-Liposome)制剂在水中的粒径；图3示实施例2脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6制剂的紫外吸收效果图；其中，表示脂质体-二氢卟吩e6(Ce6-Liposome)制剂的紫外吸收；表示脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6(Met-Ce6-Liposome)制剂的紫外吸收；图4示实施例3不同溶液经661nm的激光照射后单线态氧的含量；其中，其中，表示二氢卟吩e6(Free-Liposome)经661nm的激光照射后产生单线态氧的量；示脂质体-二甲双胍-二氢卟吩e6(Met-Ce6-Liposome)制剂经661nm的激光照射后产生单线态氧的量；示脂质体-二氢卟吩e6 (Ce6-Liposome)经66本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂质体制剂，由脂质体，二甲双胍，二氢卟吩e6组成。

【技术特征摘要】
1.一种脂质体制剂，由脂质体，二甲双胍，二氢卟吩e6组成。2.根据权利要求1所述的脂质体制剂，其特征在于，所述脂质体由二棕榈酰磷脂酰胆碱，胆固醇，磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇组成。3.根据权利要求1或2所述的脂质体制剂，其特征在于，粒径为100～160nm。4.权利要求1-3任意一项所述脂质体制剂的制备方法，其特征在于，将二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、胆固醇(CH)、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)和二氢卟吩e6溶解于三氯甲烷溶液中，氮气吹干，加入二甲双胍溶液搅拌后进行脂质体挤膜。5.根据权利要求4所述脂质体制剂的制备方法，其特征在于，所述二甲双胍溶液由二甲双胍溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘庄，宋雪娇，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32