一种近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法。本发明专利技术属于生物医用材料领域，具体涉及一种近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法。本发明专利技术是为了解决释药平台无法有效地监测药物的释放量的问题。方法：一、合成上转换纳米粒子内核；二、合成包覆外壳的上转换纳米粒子；三、在上转换纳米粒子外层包覆介孔二氧化硅；四、合成4‑氧‑4‑(芘‑4‑甲氧基)丁酸；五、纳米粒子表面功能化修饰；六、纳米粒子载药及孔道封堵。本发明专利技术用于癌症治疗中，实现了抗癌药物释放的实时监控。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医用材料领域，具体涉及一种近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法。
技术介绍
随着纳米医学的快速发展，设计与构建智能响应型药物控释平台，将抗癌药无泄漏地输送到癌细胞周围，并在指定的时间及地点释放药物，减少药物对正常细胞的损害，提高治疗效率，已成为纳米医药科学的重要发展方向。目前文献报导的智能响应控释平台主要有：pH、温度、酶、光响应等几种。其中pH、温度、酶为体内响应，响应灵敏度差，难以精确调控。由于光响应平台为体外调控，又具有响应灵敏性高、光波长及强度可调等优点而备受重视。在传统的光响应平台中，紫外光或可见光因穿透力弱及对细胞组织可能造成损伤等因素，在应用中受到了一定限制。近红外光因为具有穿透力强、细胞损伤小等优点，成为各种光控释平台的理想光源。在构建近红外光响应的药物控释平台中，稀土掺杂上转换纳米粒子可作为一种“纳米转换器”，将近红外光转换成能量较高的可见光或紫外光，用于激发各种光化学反应。为了负载药物分子，通常以上转换纳米粒子为核，在其表面可包覆一层药物载体。介孔二氧化硅因具有生物相容性好、表面易于修饰等优点可作为良好的载体。最后，在药物载体(上转换/介孔二氧化硅)的表面修饰光响应的分子开关。当近红外光照射时，近红外光被上转换纳米粒子转换为能量较高的紫外光，打开二氧化硅表面的开关分子，使二氧化硅孔道内的药物得以释放。在光控释药的过程中，实时监测药物的释放量具有重要意义。研究者可根据监测的结果来改变光源强度及照射时间，调整药物的释放量，以获得理想的药物浓度。然而，监测药物的释放量却存在着一些困难，许多药物自身不产生荧光，难以被检测；药物在释放的同时会被细胞代谢，故无法有效地监测药物的释放量。
技术实现思路
本专利技术是为了解决释药平台无法有效地监测药物的释放量的问题，而提供了一种近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法。一种近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法具体是按以下步骤进行的：一、合成上转换纳米粒子内核：将六水合氯化钇、六水合氯化镱和六水氯化铥混合，得到混合物，然后向混合物中加入油酸和十八烯进行反应，在氩气保护和搅拌的条件下将反应温度从室温升温至160℃，并在氩气保护和温度为160℃的条件下搅拌1h，然后将温度从160℃自然冷却至50℃，再加入混合液A，并在氩气保护和温度为50℃的条件下搅拌40min，再将温度从50℃升温至75℃，并在氩气保护和温度为75℃的条件下保持30min，然后将反应体系的温度在20min内从75℃升温至300℃，并在氩气保护和温度为300℃的条件下磁力搅拌1h，反应结束后，自然冷却至室温，采用乙醇作为溶剂进行离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，得到NaYF4:Yb/Tm上转换纳米粒子，将NaYF4:Yb/Tm上转换纳米粒子分散于环己烷中，得到上转换纳米粒子内核；所述六水合氯化钇与六水合氯化镱的质量比为1:(0.5～0.6)；所述六水合氯化钇与六水氯化铥的质量比为1:(0.008～0.01)；所述六水合氯化钇的质量与油酸的体积比为1mg:(0.03～0.04)mL；所述六水合氯化钇的质量与十八烯的体积比为1mg:(0.06～0.08)mL；所述混合液A是将氟化铵和氢氧化钠溶解在甲醇中，其中氟化铵的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL，氢氧化钠的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.08～0.12)mL；所述六水合氯化钇与混合液A中氟化铵的质量比为1:(0.6～0.8)；所述六水合氯化钇的质量与环己烷的体积比为1mg:(0.04～0.06)mL；二、合成包覆外壳的上转换纳米粒子：向六水合氯化镥中加入油酸和十八烯，得到反应体系，在氩气保护和搅拌的条件下将反应体系的温度从室温升温至160℃，并在氩气保护和温度为160℃的条件下搅拌1h，然后将温度从160℃自然冷却至50℃，再加入上转换纳米粒子内核和混合液B，然后在氩气保护和温度为50℃的条件下搅拌40min，再将温度从50℃升温至75℃，并在氩气保护和温度为75℃的条件下保持30min，然后将反应体系的温度在20min内从75℃升温至300℃，并在氩气保护和温度为300℃的条件下磁力搅拌1h，反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，采用乙醇作为溶剂进行离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，得到NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子，然后将NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散于环己烷中，得到NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液；所述六水合氯化镥的质量与油酸的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL；所述六水合氯化镥的质量与十八烯的体积比为1mg:(0.11～0.14)mL；所述六水合氯化镥的质量与上转换纳米粒子内核的体积比为1mg:(0.02～0.04)mL；所述混合液B是将氟化铵和氢氧化钠溶解在甲醇中，其中氟化铵的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL，氢氧化钠的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.08～0.12)mL；所述六水合氯化镥与混合液B中氟化铵的质量比为1:(0.4～0.6)；所述六水合氯化镥的质量与环己烷的体积比为1mg:(0.07～0.09)mL；三、在上转换纳米粒子外层包覆介孔二氧化硅：将十六烷基三甲基溴化铵加入到水中配成溶液，将溶液与NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液混合后在室温下搅拌0.5h后超声0.5h，得到超声溶液，在温度为80℃的条件下加热至待超声溶液透明后采用氢氧化钠溶液调整超声溶液的pH为9～10，得到调整pH后的超声溶液，然后采用蠕动泵以0.5mL/h的速度向调整pH后的超声溶液中加入体积浓度为25％的正硅酸乙酯乙醇溶液后，在室温下反应24h后，通过离心分离得到固体，将固体采用乙醇清洗3～5次，然后在真空干燥箱内真空干燥24h，得到核壳结构纳米粒子；所述十六烷基三甲基溴化铵的质量与水的体积比为1mg:0.04mL；所述十六烷基三甲基溴化铵的质量与NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液的体积比为1mg:(0.001～0.005)mL；所述十六烷基三甲基溴化铵的质量与体积浓度为25％的正硅酸乙酯乙醇溶液的体积比为1mg:0.05mL；四、合成4-氧-4-(芘-4-甲氧基)丁酸：将丁二酸酐溶解在二氯甲烷中，再加入一芘甲醇，得到混合液，向混合液中滴加吡啶，在温度为50℃的条件下反应24h，反应结束后再加入质量分数为30％的盐酸，然后再采用二氯甲烷进行萃取，采用水对萃取物洗涤3次，采用无水硫酸钠干燥，最后通过柱层析得到淡黄色固体4-氧-4-(芘-4-甲氧基)丁酸；所述丁二酸酐的质量与二氯甲烷的体积比为1mg:(0.1～0.2)mL；所述丁二酸酐与一芘甲醇的质量比为1:(1.5～1.8)；所述丁二酸酐的质量与吡啶的体积比为1mg:(0.07～0.08)mL；所述丁二酸酐的质量与质量分数为30％的盐酸的体积比为1mg:(0.3～0.4)mL；五、纳米粒子表面功能化修饰：将核壳结构纳米粒子分散到无水乙醇Ⅰ，得到核壳结构纳米粒子分散液；将淡黄色固体4-氧-4-(芘-4-甲氧基)丁酸溶解到无水乙醇Ⅱ中，再加入1-乙基-(3-二本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法，其特征在于近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法具体是按以下步骤进行的：一、合成上转换纳米粒子内核：将六水合氯化钇、六水合氯化镱和六水氯化铥混合，得到混合物，然后向混合物中加入油酸和十八烯进行反应，在氩气保护和搅拌的条件下将反应温度从室温升温至160℃，并在氩气保护和温度为160℃的条件下搅拌1h，然后将温度从160℃自然冷却至50℃，再加入混合液A，并在氩气保护和温度为50℃的条件下搅拌40min，再将温度从50℃升温至75℃，并在氩气保护和温度为75℃的条件下保持30min，然后将反应体系的温度在20min内从75℃升温至300℃，并在氩气保护和温度为300℃的条件下磁力搅拌1h，反应结束后，自然冷却至室温，采用乙醇作为溶剂进行离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，得到NaYF4:Yb/Tm上转换纳米粒子，将NaYF4:Yb/Tm上转换纳米粒子分散于环己烷中，得到上转换纳米粒子内核；所述六水合氯化钇与六水合氯化镱的质量比为1:(0.5～0.6)；所述六水合氯化钇与六水氯化铥的质量比为1:(0.008～0.01)；所述六水合氯化钇的质量与油酸的体积比为1mg:(0.03～0.04)mL；所述六水合氯化钇的质量与十八烯的体积比为1mg:(0.06～0.08)mL；所述混合液A是将氟化铵和氢氧化钠溶解在甲醇中，其中氟化铵的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL，氢氧化钠的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.08～0.12)mL；所述六水合氯化钇与混合液A中氟化铵的质量比为1:(0.6～0.8)；所述六水合氯化钇的质量与环己烷的体积比为1mg:(0.04～0.06)mL；二、合成包覆外壳的上转换纳米粒子：向六水合氯化镥中加入油酸和十八烯，得到反应体系，在氩气保护和搅拌的条件下将反应体系的温度从室温升温至160℃，并在氩气保护和温度为160℃的条件下搅拌1h，然后将温度从160℃自然冷却至50℃，再加入上转换纳米粒子内核和混合液B，然后在氩气保护和温度为50℃的条件下搅拌40min，再将温度从50℃升温至75℃，并在氩气保护和温度为75℃的条件下保持30min，然后将反应体系的温度在20min内从75℃升温至300℃，并在氩气保护和温度为300℃的条件下磁力搅拌1h，反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，采用乙醇作为溶剂进行离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，得到NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子，然后将NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散于环己烷中，得到NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液；所述六水合氯化镥的质量与油酸的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL；所述六水合氯化镥的质量与十八烯的体积比为1mg:(0.11～0.14)mL；所述六水合氯化镥的质量与上转换纳米粒子内核的体积比为1mg:(0.02～0.04)mL；所述混合液B是将氟化铵和氢氧化钠溶解在甲醇中，其中氟化铵的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL，氢氧化钠的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.08～0.12)mL；所述六水合氯化镥与混合液B中氟化铵的质量比为1:(0.4～0.6)；所述六水合氯化镥的质量与环己烷的体积比为1mg:(0.07～0.09)mL；三、在上转换纳米粒子外层包覆介孔二氧化硅：将十六烷基三甲基溴化铵加入到水中配成溶液，将溶液与NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液混合后在室温下搅拌0.5h后超声0.5h，得到超声溶液，在温度为80℃的条件下加热至待超声溶液透明后采用氢氧化钠溶液调整超声溶液的pH为9～10，得到调整pH后的超声溶液，然后采用蠕动泵以0.5mL/h的速度向调整pH后的超声溶液中加入体积浓度为25％的正硅酸乙酯乙醇溶液后，在室温下反应24h后，通过离心分离得到固体，将固体采用乙醇清洗3～5次，然后在真空干燥箱内真空干燥24h，得到核壳结构纳米粒子；所述十六烷基三甲基溴化铵的质量与水的体积比为1mg:0.04mL；所述十六烷基三甲基溴化铵的质量与NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液的体积比为1mg:(0.001～0.005)mL；所述十六烷基三甲基溴化铵的质量与体积浓度为25％的正硅酸乙酯乙醇溶液的体积比为1mg:0.05mL；四、合成4‑氧‑4‑(芘‑4‑甲氧基)丁酸：将丁二酸酐溶解在二氯甲烷中，再加入一芘甲醇，得到混合液，向混合液中滴加吡啶，在温度为50℃的条件下反应24h，反应结束后再加入质量分数为30％的盐酸，然后再采用二氯甲烷进行萃取，采用水对萃取物洗涤3次，采用无水硫酸钠干燥，最后通过柱层析得到淡黄色固体4‑氧‑4‑(芘‑4‑甲氧基)丁酸；...
【技术特征摘要】
1.一种近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法，其特征在于近红外光激发实时监控释药的核壳结构药物载体的制备方法具体是按以下步骤进行的：一、合成上转换纳米粒子内核：将六水合氯化钇、六水合氯化镱和六水氯化铥混合，得到混合物，然后向混合物中加入油酸和十八烯进行反应，在氩气保护和搅拌的条件下将反应温度从室温升温至160℃，并在氩气保护和温度为160℃的条件下搅拌1h，然后将温度从160℃自然冷却至50℃，再加入混合液A，并在氩气保护和温度为50℃的条件下搅拌40min，再将温度从50℃升温至75℃，并在氩气保护和温度为75℃的条件下保持30min，然后将反应体系的温度在20min内从75℃升温至300℃，并在氩气保护和温度为300℃的条件下磁力搅拌1h，反应结束后，自然冷却至室温，采用乙醇作为溶剂进行离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，得到NaYF4:Yb/Tm上转换纳米粒子，将NaYF4:Yb/Tm上转换纳米粒子分散于环己烷中，得到上转换纳米粒子内核；所述六水合氯化钇与六水合氯化镱的质量比为1:(0.5～0.6)；所述六水合氯化钇与六水氯化铥的质量比为1:(0.008～0.01)；所述六水合氯化钇的质量与油酸的体积比为1mg:(0.03～0.04)mL；所述六水合氯化钇的质量与十八烯的体积比为1mg:(0.06～0.08)mL；所述混合液A是将氟化铵和氢氧化钠溶解在甲醇中，其中氟化铵的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL，氢氧化钠的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.08～0.12)mL；所述六水合氯化钇与混合液A中氟化铵的质量比为1:(0.6～0.8)；所述六水合氯化钇的质量与环己烷的体积比为1mg:(0.04～0.06)mL；二、合成包覆外壳的上转换纳米粒子：向六水合氯化镥中加入油酸和十八烯，得到反应体系，在氩气保护和搅拌的条件下将反应体系的温度从室温升温至160℃，并在氩气保护和温度为160℃的条件下搅拌1h，然后将温度从160℃自然冷却至50℃，再加入上转换纳米粒子内核和混合液B，然后在氩气保护和温度为50℃的条件下搅拌40min，再将温度从50℃升温至75℃，并在氩气保护和温度为75℃的条件下保持30min，然后将反应体系的温度在20min内从75℃升温至300℃，并在氩气保护和温度为300℃的条件下磁力搅拌1h，反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，采用乙醇作为溶剂进行离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，得到NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子，然后将NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散于环己烷中，得到NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液；所述六水合氯化镥的质量与油酸的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL；所述六水合氯化镥的质量与十八烯的体积比为1mg:(0.11～0.14)mL；所述六水合氯化镥的质量与上转换纳米粒子内核的体积比为1mg:(0.02～0.04)mL；所述混合液B是将氟化铵和氢氧化钠溶解在甲醇中，其中氟化铵的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL，氢氧化钠的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.08～0.12)mL；所述六水合氯化镥与混合液B中氟化铵的质量比为1:(0.4～0.6)；所述六水合氯化镥的质量与环己烷的体积比为1mg:(0.07～0.09)mL；三、在上转换纳米粒子外层包覆介孔二氧化硅：将十六烷基三甲基溴化铵加入到水中配成溶液，将溶液与NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液混合后在室温下搅拌0.5h后超声0.5h，得到超声溶液，在温度为80℃的条件下加热至待超声溶液透明后采用氢氧化钠溶液调整超声溶液的pH为9～10，得到调整pH后的超声溶液，然后采用蠕动泵以0.5mL/h的速度向调整pH后的超声溶液中加入体积浓度为25％的正硅酸乙酯乙醇溶液后，在室温下反应24h后，通过离心分离得到固体，将固体采用乙醇清洗3～5次，然后在真空干燥箱内真空干燥24h，得到核壳结构纳米粒子；所述十六烷基三甲基溴化铵的质量与水的体积比为1mg:0.04mL；所述十六烷基三甲基溴化铵的质量与NaYF4:Yb,Tm/NaLuF4纳米粒子分散液的体积比为1mg:(0.001～0.005)mL；所述十六烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘宗俊，王铀，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23
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