一种美托洛尔盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种操作简单、高产率、高质量、低成本、环境友好的美托洛尔盐的制备方法，本发明专利技术方法选用丙酮/水混合溶剂体系，采用反滴加方式即将美托洛尔滴加到有机酸溶液中的方式，有利于有机酸充分溶解和反应充分进行，这样大大缩短了反应时间，提高反应的转化率和收率。简化了操作工序、节省了时间和成本，而且大大提高产品的质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种美托洛尔盐的制备方法。
技术介绍
美托洛尔盐，是一种常用的β-受体阻断剂，可用于治疗高血压、心绞痛、心律失常和心肌梗塞、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等疾病。由于其可提高药物作用的选择性，稳定体内血药浓度，提高血药浓度的谷峰比值，降低血压波动性，减少靶器官损伤，并减少给药次数，方便患者服用，得到了心血管患者的普遍欢迎。美托洛尔盐的制备，已有很多专利文献报道，通常是式(II)经过成盐反应制备式(I)，如：Janakraj Karamchand Mehra等(Janakraj Karamchand Mehra,Ajit Choubey et al.Metoprolol Manufacturing process.United States,US2005/0107635A1,2005-05-19)公开了美托洛尔酒石酸成盐的方法，在回流下，将酒石酸丙酮溶液滴加入到美托洛尔丙酮溶液中，滴加过程中控制严格控制pH值在7.1～6.3，然后回流4h，冷却至26℃，保温2h抽滤、干燥得酒石酸美托洛尔盐。李雪梅(李雪梅.一种美托洛尔的制备方法.中国，CN101607918A，2009-12-23)公开了美托洛尔盐的合成方法，美托洛尔与有机溶剂(乙酸乙酯，丙酮)混合，然后加入有机酸，加热回流2小时，停止加热冷却至室温，抽滤、干燥得琥珀酸美托洛尔盐。卢定强等人(卢定强，赵娴等.一种制备(S)-琥珀酸美托洛尔的方法.中国，CN102295569A，2011-12-28)公开了琥珀酸美托洛尔成盐的方法，美托洛尔与琥珀酸混合，然后加入有机溶剂(异丙醇，丙酮，乙醇)中溶解，冷却析晶得琥珀酸美托洛尔盐。张义智等人(张义智，常建晖等.一种美托洛尔盐的制备方法.中国，CN102503843A，2012-06-20)公开了美托洛尔盐的制备方法，美托洛尔溶解在无水乙醇或甲醇溶剂中，然后滴加有机酸的乙醇或甲醇溶液，在40～45℃保温反应4-6小时，降温至0～5℃，搅拌1.5-2小时，析晶、抽滤、干燥得美托洛尔盐粗品。所得粗品美托洛尔盐加入乙醇中，升温至完全溶解，过滤，滤液在搅拌下降温至0～5℃，继续搅拌2-3小时，析晶、抽滤、干燥得精制美托洛尔盐。米春来等人(米春来，陈凯等.一种琥珀酸美托洛尔的合成方法.中国，CN103102281A，2013-05-15)公开了琥珀酸美托洛尔盐的制备方法，将美托洛尔与有机溶剂(醇，丙酮，乙酸乙酯等)，搅拌加热至30～80℃，然后加入琥珀酸，搅拌至琥珀酸完全溶解，冷却至10℃或25℃，静置析晶8-24小时，过滤、干燥得琥珀酸美托洛尔盐。D'SOUZA,Valerian,M.等人(D'SOUZA,Valerian,M.；GHOGARE,Anil,B.Process of making salts of Metoprolol.WO/2010/058407,2010-05-27)公开了美托洛尔盐的制备方法，美托洛尔溶解在异丙醇或异丙醇/甲醇混合溶剂中，并加热到50～70℃，保温1-3小时；随后加入有机酸并控制pH值在5.5～6.5范围内，回流直到变成溶清液为止；随后冷却到25～30℃，静置析晶1-3小时，过滤、干燥得琥珀酸美托洛尔盐。上述专利所公开的成盐工艺中使用的溶剂体系为醇、丙酮或乙酸乙酯的单一或混合体系，加料方式为将有机酸滴加到美托洛尔溶液中的方式。该工艺存在收率低、反应时间长、杂质难以去除、pH值检测工序复杂，生产成本高、产品质量低等不足。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种操作简单、高产率、高质量、低成本、环境友好的美托洛尔盐的制备方法。根据本专利技术，上述目的通过如下实施方案实现：一种式(I)所示美托洛尔盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将酒石酸或琥珀酸加入到混合溶剂中，升温回流至得到溶清液；(2)在回流条件下将美托洛尔的丙酮溶液滴加到前述溶清液中。根据本申请的一个实施方案，其特征在于步骤(2)完成后进行以下步骤：(3)滴加完成后保温0.5～1小时，冷却至0～5℃搅拌析晶1～2小时；(4)析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)所示美托洛尔盐。根据本申请的一个实施方案，所述混合溶剂为水和丙酮的混合溶剂。根据本申请的一个实施方案，所述混合溶剂中水和丙酮的质量比为1:14～1:15，优选约1:14.5。根据本申请的一个实施方案，所述美托洛尔与有机酸的摩尔比为1:1～1:0.5，优选1:0.8～1:0.5，最优选1:0.8。根据本申请的一个实施方案，美托洛尔与全部丙酮的质量比为1:4.5～1:6，优选约1:5.5。全部丙酮指的是混合溶剂中的丙酮和用于溶解美托洛尔的丙酮。根据本申请的一个实施方案，保温温度为50～65℃，保温时间为0.5小时。根据本申请的一个实施方案，析晶温度为0～5℃，搅拌析晶2小时。本专利技术的成盐工艺中选用丙酮/水混合溶剂体系，采用反滴加方式即将美托洛尔滴加到有机酸溶液中的方式，该工艺尚未见文献报道。该工艺较现有工艺具有如下优点：1)丙酮/水混合溶剂体系对有机酸的溶解能力强于丙酮单一体系，有利于有机酸充分溶解和反应充分进行，这样大大缩短了反应时间，提高反应的转化率和收率。2)该体系具有非常强的除杂能力，成盐后的产物直接过滤干燥，无需重结晶便得到合格产品，这样不但简化了操作工序、节省了时间和成本，而且大大提高产品的质量。3)该工艺后处理简单，单一溶剂丙酮易回收，这样大大降低生产成本，减少三废的排放。4)该工艺去除了pH值检测工序，从而简化操作程序。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本专利技术用以下具体实施例进行说明，但本专利技术绝非限于这些例子。以下所述仅为本专利技术较好的实施例，仅仅用于解释本专利技术，并不能因此而理解为对本专利技术专利范围的限制。应当指出的是，凡在本专利技术的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。实施例1先将酒石酸(0.5mol，75g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶1小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐307.22g，产率89.7％。实施例2先将酒石酸(0.5mol，75g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温1小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶1小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐307.57g，产率89.8％。实施例3先将酒石酸(0.5mol，75g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示美托洛尔盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将酒石酸或琥珀酸加入到混合溶剂中，升温回流至得到溶清液；(2)在回流条件下将美托洛尔的丙酮溶液滴加到前述溶清液中。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示美托洛尔盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将酒石酸或琥珀酸加入到混合溶剂中，升温回流至得到溶清液；(2)在回流条件下将美托洛尔的丙酮溶液滴加到前述溶清液中。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)完成后进行以下步骤：(3)滴加完成后保温0.5～1小时，冷却至0～5℃搅拌析晶1～2小时；(4)析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)所示美托洛尔盐。3.根据权利要求1或2所述的方法其特征在于所述混合溶剂为水和丙酮的混合溶剂。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述混合溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：周国斌，何人宝，金逸中，杨建平，
申请(专利权)人：浙江永太药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33