本发明专利技术提供了一种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用途，本发明专利技术公开了如式（I）所示的杂芳基化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药，立体异构体、水合物或溶剂化合物。本发明专利技术所的杂芳基述化合物及包含该化合物的组合物可用于调节缺氧诱导因子（HIF）和/ 或内源性促红细胞生成素（EPO），同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效和安全性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物，以及能够调节缺氧诱导因子(HIF)亚单位的稳定性和增加体外及体内内源性促红细胞生成素的方法和化合物。
技术介绍
缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控随细胞氧浓度改变的基因表达的改变。HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIFα)和一个组成性表达β亚单位(HIFβ)的杂二聚体，也被称为芳香烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIFα亚单位通过涉及视网膜血管瘤抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIFα不降解，且一种活性HIFα/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)-1、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Maxwell等人，自然，1999，399，271-275)。促红细胞生成素(EPO)是随HIFα而产生的一种自然存在的激素，其刺激运载氧气贯穿全身的红细胞的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。具有严重贫血情况的受试者表现出难以呼吸及心脏畸形。贫血通常与红细胞中或血红蛋白中血液缺乏有关。局部缺血和缺氧病症是发病和死亡的主要原因。心血管病每年引起至少一千五百万的死亡且是造成全世界30％死亡的原因。在多种心血管病中，缺血性心脏病和脑血管病引起约17％的死亡。每年报道有一百三十万非致命性急性心肌梗塞的病例，构成大约每100,000人中300人的发病率。另一方面，估计每年有五百万美国人患有静脉血栓症，且约600,000这些病例导致肺栓塞。约三分之一的肺栓塞患者最终死亡，使得肺栓塞成为美国人死亡的第三个最普遍原因。当前，局部缺血和缺氧病症的治疗集中在症状的减轻和致病性病症的治疗上。例如，心肌梗塞的治疗包括用以控制疼痛和减轻心脏工作负荷的硝酸甘油和镇痛药。使用其它药物，包括地高辛(digoxin)、利尿剂、氨利酮(amrinone)、β-阻断剂、降脂剂和血管紧张素转换酶抑制剂来稳定病况，但这些疗法中没有一个可直接作用于由局部缺血和缺氧产生的组织损坏。由于当前治疗中及生产和使用重组EPO中的不足，所以依然需要有效治疗以下疾病的化合物：促红细胞生成素相关病况，例如贫血，包括与糖尿病、贫血、溃疡、肾衰竭、癌症、感染、透析、手术和化学疗法相关的贫血和涉及局部缺血和缺氧的病况，例如动脉闭塞性疾病、心绞痛、肠梗塞、肺梗塞、脑局部缺血和心肌梗塞。也需要有效预防由局部缺血引起的组织损坏的化合物，所述局部缺血由于例如动脉粥样硬化、糖尿病和例如肺栓塞及其类似病症的肺部病症而发生。总之，在此项技术中需要调节HIF和/或内源性促红细胞生成素，且可用于治疗和预防HIF相关和EPO相关病症的方法和化合物，所述病症包括涉及贫血、局部缺血和缺氧的病况。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种化合物及包含该化合物的组合物，其可用于调节缺氧诱导因子(HIF)和/或内源性促红细胞生成素(EPO)和/或具有更好药效学/药代动力学性能。对此，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术的目的是提供一类新型可用于调节缺氧诱导因子(HIF)和/或内源性促红细胞生成素(EPO)的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。本专利技术的第一方面中，提供了一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地为氢、氘、卤素；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中至少一个是氘代的或氘。在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R1、R2是氘。在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R6、R7、R8各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R9、R10、R11、R12和R13各自独立地为氘或氢。在另一选例中，所述化合物可选自下组化合物或其药学上可接受的盐，但不局限于如下化合物：在另一优选例中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。具体地说，在本专利技术中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一优选例中，式(I)中化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13，至少其中一个R含氘，更佳地两个R含氘，更佳地三个R含氘，更佳地四个R含氘，更佳地五个R含氘，更佳地六个R含氘，更佳地七个R含氘，更佳地八个R含氘，更佳地九个R含氘，更佳地十个R含氘，更佳地十一个R含氘，更佳地十二个R含氘，更佳地十三个R含氘。在另一优选例中，所述化合物不包括非氘代化合物。在本专利技术的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本专利技术第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。在本专利技术的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本专利技术第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。可用于本专利技术药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。本专利技术药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。给予本专利技术药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选口服给药或注射给药。本专利技术的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。本文中，如无特别说明，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。本文中，如无特别说明，“氘代”指化本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种取代的杂芳基化合物，其特征在于：如式(I)所示的杂芳基化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地为氢、氘、卤素；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中至少一个是氘代的或氘。
【技术特征摘要】
2016.02.28 CN 20161010809621.一种取代的杂芳基化合物，其特征在于：如式(I)所示的杂芳基化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地为氢、氘、卤素；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中至少一个是氘代的或氘。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1和R2各自独立地为氘或氢。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R3、R4和R5各自独立地为氘或氢。4.根据权利要求1所述的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，任兴业，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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