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4‑氰基‑β‑D糖苷类化合物用于制备治疗焦虑症的药物中的用途制造技术

技术编号:13976591 阅读:242 留言:0更新日期:2016-11-11 15:54
本发明专利技术提供了经过结构优化的小分子酚型糖苷4‑氰基‑β‑D糖苷类化合物用于制备治疗焦虑症的药物的用途。本发明专利技术所属化合物用于治疗焦虑症,代表化合物4‑氰基‑β‑D葡萄糖苷(XH002)在焦虑症三个行为模型和一个药理模型上,KM种小鼠单次灌胃给药均能体现出切实的抗焦虑效果,其抗焦虑效果高于等量豆腐果苷。在两个行为模型上的测定也表明,该有效剂量点没有体现出干扰受试动物自发活动和肌力的不良反应。综上所述,XH002可能成为有效的抗焦虑前药。代表化合物4‑氰基‑β‑D葡萄糖苷,自编号为XH002,化学结构式如下:

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学医药卫生和化学领域的药物化合物,具体涉及4-氰基-β-D糖苷类化合物及其可药用盐、酯及其溶剂化物用于治疗焦虑症的新用途。
技术介绍
焦虑症(Anxiety neurosis)是情感性精神障碍(Mood disorders)的主要类型,是一种以广泛和持续的焦虑感和反复发作的惊恐不安为主要特征的综合征,临床表现为多虑、急切、烦躁、过分的紧张不安,常伴有植物性神经功能紊乱和睡眠紊乱等症状。目前已经有确切的证据表明,下丘脑、边缘叶在焦虑症中发挥重要作用;焦虑症患者存在神经递质和神经内分泌功能的紊乱,这种改变与中枢神经去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)功能障碍相关(袁勇贵,2000;王筱兰,2006)。目前抗焦虑药已由原有的苯二氮(BDZ)类和丁螺环酮类药物发展到各类作用于广泛靶点的治疗药物。目前针对性的临床药物主要用三环苯二氮类抗焦虑药(BZDs);常见安定类、阿普唑仑、巴比妥类镇静催眠药、芳香族哌嗪类(常见丁螺环酮Buspirone;坦度螺酮(希德)、抗焦虑药等(李乐华,2004)。但由于这些药物会影响患者的运动和认知功能,具一定的成瘾性等缺陷,对患者产生了较大的身体负担。而其他抗焦虑药如二苯甲烷衍生物(安他乐,Hydroxyzine)哌嗪羧化物、噻嗪和噻唑衍生物、氨基甲酸酯类丙二醇、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂SSRIs(刘清,2005)等等,目前效果仍不理想。而临床运用中医药单味(天麻/茯苓/酸枣仁/柴胡/白芍/当归/远志等)和复方(常见六味地黄丸/逍遥散/归脾丸/安神定志丸/疏肝散等)治疗焦虑症也取得了一定的进展(祝家胜,2004),也有中药有效成分(人参皂甙、延胡索乙素、琥珀酸、厚朴酚、沉香呋喃)有效对抗焦虑症的报道。目前,对类似物天麻素和豆腐果苷的中枢药理活性研究主要集中在镇静、抗抑郁和镇痛、方面,但对于其抗焦虑作用的研究仍少见报道。总的说来,目前临床应用的药物,在药效、副反应、成瘾性等方面仍不尽如人意,需要进行更深入的研究和广泛的筛选。
技术实现思路
本专利技术提出4-氰基-β-D糖苷类化合物用于制备治疗焦虑症的药物中的用途,所涉及的化合物是以小分子酚型糖苷天麻素和豆腐果苷为母体衍生而得的结构类似物。所涉及的4-氰基-β-D糖苷包括其可药用盐、酯或溶剂化物,它们在制备用于治疗焦虑的药物中的用途。其中,化合物糖基部分为任意吡喃糖或者呋喃糖,代表化合物为4-氰基-β-D-葡萄糖苷,自编号为XH002,化学结构式如下:该化合物为乳白色粉末,无特殊气味;乙醇和二甲亚砜中完全溶解,甲醇和水中部分溶解,乙醚中不溶。天麻素(gastrodin,GAS;对羟基苯-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)和豆腐果苷(heliceid,HEL;对醛基苯-O-β-D-吡喃阿洛糖苷)结构相似,都为β型吡喃糖苷,区别仅在于糖基部分和官能团的不同。天麻素和豆腐果苷化学结构见下:关于天麻素的神经药理活性研究表明,胡一冰等[14]证实天麻具有保护心脑血管、保护神经细胞、镇静、抗癫痫、抗惊厥、镇痛等作用;2007年,Jung J W等(李树蕾,2007)报道了天麻根茎水提取物中所含的酚性化合物在小鼠高架十字迷宫模型中体现的抗焦虑活性,其抗焦虑成分主要是天麻素的苷元部分--4-羟基苄醇和4-羟基苯甲醛;并确定这些有效成分是通过5-HT1A和GABAA发挥作用。本专利技术以天麻素和豆腐果苷作为母体化合物,对其化学结构进行修饰,并对该类类似物的神经药理活性进行筛选,得到了抗焦虑活性更强、同时副作用更小的结构类似物XH002。本专利技术提供了经过结构优化的小分子酚型糖苷化合物4-氰基-β-D糖苷用于制备治疗焦虑症疾病的药物的用途。本专利技术所属化合物用于治疗焦虑症,代表化合物4-氰基-β-D-葡萄糖苷(XH002)在焦虑症三个行为模型、一个药理模型上,KM种小鼠单次灌胃给药均能体现出切实的抗焦虑效果, 其抗焦虑效果高于等量豆腐果苷。在两个行为模型上的测定也表明,该有效剂量点没有体现出干扰受试动物自发活动和肌力的不良反应。综上所述,XH002可能成为有效的抗焦虑前药。本专利技术的化合物按照本领域常规技术制备成用于治疗焦虑症的各种口服剂型,有效剂量为45-100毫克/千克。目前,没有查到该化合物应用于抗焦虑治疗研究的报导。本专利技术的研究过程受省科技厅基金《2013FZ102--天麻素与豆腐果苷类似物的中枢神经药理活性研究》及国家自然科学基金《21362018--高等真菌活性成分Pulverolide及其类似物的合成和构效关系研究》支持。附图说明图1是本专利技术中明暗穿箱实验体现抗焦虑活性的实验结果曲线。图2是本专利技术中爬梯实验体现抗焦虑活性的实验结果曲线。图3是本专利技术中倾板实验体现抗焦虑活性的实验结果曲线。具体实施方式具体药理实验如下:一.受试药物名称:4-氰基-β-D葡萄糖苷(XH002)受试化合物由本研究自行合成提供,于受试前加混悬剂研磨混悬。二.模型及对照药物地西泮(Diazapam,DA):C16H13ClN2O,分子量:284.74。白色片剂,2.5mg/片。上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂,批号:H31021151;豆腐果苷(Helicid,HEL),云南玉溪万方天然药物有限公司产品,批号:040701助溶物:tween-80,分子式C64H124O6,分子量:1308,黄色特殊气味粘稠液体。化学纯,洛阳市化学试剂厂,批号:020404;混悬剂:tween-80的纯净水溶液,浓度:1%;实验器具清洁剂:分析纯醋酸的1‰水溶液,临用现配;三.实验动物KM(昆明)种小鼠,普通级,♂,6-7周龄。体重18~22g,由昆明医学院实验动物中心提供,许可证号:SCXK(滇)2012-2014。小鼠分笼饲养,每笼10只,除实验造模特殊要求外均自由饮水、进食,饲养室温22±2℃,相对湿度45±10%,保持12h/12h昼夜节律。每次实验前均适应实验环境7天;实验前禁食不禁水18h后随机分为空白对照组、阳性对照组和待测组,每组至少10只动物。开始观察前1h,各组分别灌胃相应浓度的受试药或混悬剂;阳性对照药DA为同时单次腹腔注射给药,母体对照药物豆腐果苷和待测糖苷均为灌胃给药,给药浓度为1.5mg/kg。给药体积均为20mL/kg BW。四.数据统计处理采用SPSS 22.0统计软件包作为统计工具,全部数据采用单因素方差分析(One-way ANOVA),其中方差齐性者采用Dunnett法,方差不齐者采用Dannett’s T3法检验组间差异的显著性。数据结果以平均值±标准差表示,以P<0.05(记为*)为有显著意义,P<0.01(记为**)为有极显著性差异。五.药物评价模型共采用五个动物模型对化合物XH002的抗焦虑活性和可能出现的副作用进行测试,实验在早8点半至中午2点间进行,每只动物只用一次。具体操作方式见下:1.化合物抗焦虑活性测试采用三个行为模型(小鼠爬梯实验、小鼠明暗穿箱实验和开野实验)和一个药理学模型(期待性焦虑实验)对化合物XH002的抗焦虑效果进行验证。A.期待性焦虑模型(Test of anticipatory anxiety,TAA)(徐叔云,2002)将每组前3只小鼠(随机抽取)取本文档来自技高网
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【技术保护点】
结构式如下的或其可药用盐、酯或溶剂化物,它们在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途:。

【技术特征摘要】
1.结构式如下的或其可药用盐、酯或溶剂化物,它们在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途:。2.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员:肖涵戴晓畅
申请(专利权)人:昆明学院
类型:发明
国别省市:云南;53

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